Multímeros Zcytor17 receptores de citocinas.

Un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico aislado que comprende:

un primer polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 90 por ciento de identidad de secuencia con los restos 20-649 de SEC ID Nº: 109 y

un segundo polipéptido que comprende los restos 28-429 de SEC ID Nº: 7;

en donde el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico se une a un ligando que comprende los restos 27- 164 de SEC ID Nº: 2.

Multímeros Zcytor17 receptores de atocinas Antecedentes de la invención

La proliferación y la diferenciación de células de organismos multicelulares están controladas por hormonas y factores de crecimiento polipeptídicos. Estas moléculas difundibles permiten a las células comunicarse entre sí y actuar conjuntamente para formar células, tejidos y órganos y reparar tejido dañado. Los ejemplos de hormonas y factores de crecimiento incluyen las hormonas esteroides (por ejemplo, estrógeno, testosterona), hormona paratlroldea, hormona estimulante de folículos, interleucinas, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor estimulante de colonias de granulocitos - macrófagos (GM-CSF), eritropoyetina (EPO) y calcitonina.

Las hormonas y los factores de crecimiento influyen en el metabolismo celular uniéndose a receptores. Los receptores pueden ser proteínas de membranas integrales que se unen a rutas de señalización dentro de la célula, tal como sistemas segundos mensajeros. Otras clases de receptores son las moléculas solubles, tales como los factores de transcripción.

Las atocinas en general estimulan la proliferación o diferenciación de células del linaje hematopoyético o participan en los mecanismos de respuestas inmunitarias e inflamatorias del organismo. Los ejemplos de atocinas que influyen en la hematopoyesis son la eritropoyetina (EPO), que estimula el desarrollo de glóbulos rojos; la trombopoyetina (TPO), que estimula el desarrollo de células del linaje de megacariocitos; y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), que estimula el desarrollo de neutrófllos. Estas atocinas son útiles para restaurar los niveles normales de células sanguíneas en pacientes que padecen anemia, trombocitopenia y neutropenia o que reciben quimioterapia contra el cáncer.

Las Interleucinas son una familia de citocinas que median las respuestas ¡nmunológicas, incluyendo la inflamación. Las interleucinas median diversas patologías inflamatorias. Los linfocitos T desempeñan una fundón primordial para una respuesta ¡nmunitaria y produciendo muchas citocinas e Inmunidad adaptatlva a antígenos. Las citocinas producidas por linfocitos T se han clasificado como de tipo 1 y de tipo 2 (Kelso, A. Immun. Cell Biol. 76: 300-317, 1998). Las citocinas de tipo 1 incluyen IL-2, IFN-y, LT-oc, y están implicadas en respuestas inflamatorias, inmunidad vírica, inmunidad parasitaria ¡ntracelular y rechazo de alolnjertos. Las citocinas de tipo 2 incluyen IL-4, IL-5, IL-6, IL- 10 y IL-13, y están implicadas en respuestas humorales, Inmunidad a helmintos y respuesta alérgica. Las citocinas compartidas entre los Tipos 1 y 2 Incluyen IL-3, GM-CSF y TNF-a. Existen algunos datos que sugieren que el Tipo 1 y el Tipo 2 que producen poblaciones de linfocitos T migran preferencialmente a diferentes tipos de tejido inflamado.

Los linfocitos T maduros pueden activarse, es decir, por un antígeno u otro estímulo, para producir, por ejemplo, citocinas, moléculas de señalización bioquímica, o receptores que también influyen sobre el destino de la población de linfocitos T.

Los linfocitos B pueden activarse mediante receptores en su superficie celular, incluyendo receptores de linfocitos B y otras moléculas accesorias para realizar funciones celulares accesorias, tales como la producción de citocinas.

Los monocitos/macrófagos y linfocitos T pueden activarse por receptores en su superficie celular y desempeñan un papel primordial en la respuesta ¡nmunitaria, presentando antígeno a los linfocitos y también actúan como células accesorias para los linfocitos segregando numerosas citocinas.

Los linfocitos citolíticos naturales (NK, por las siglas en inglés Natural Killer cells) tienen una célula progenitora común con los linfocitos T y los linfocitos B, y desempeñan una función en la vigilancia ¡nmunitaria. Los NK, que comprenden hasta el 15 % de los linfocitos de la sangre, no expresan receptores de antígenos y, por lo tanto, no usan reconocimiento MHC como requerimiento para unirse a una célula diana. Los NK están implicados en el reconocimiento y la destrucción de determinadas células tumorales y células infectadas por virus. Se cree que, in vivo, los NK requieren activación, no obstante, se ha demostrado que, in vitro, los NK destruyen algunos tipos de células tumorales sin activación.

El documento WO 02/00721 describe el receptor de citocina Zcytor17.

Las actividades demostradas in vivo de estas citocinas ilustran el enorme potencial de, y la necesidad de otras citocinas, agonistas de citocinas y antagonistas de citocinas o compañeros de unión.

La presente invención se dirige a estas necesidades proporcionando un nuevo receptor de citocina multimérico hematopoyético, así como composiciones y procedimientos relacionados, tal como se define en las reivindicaciones. La presente memoria descriptiva describe tales polipéptidos para estos y otro usos que, a partir de las enseñanzas incluidas en el presente documento, deben ser obvios para los expertos en la materia.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una ilustración de una alineación múltiple de zcytor17lig humano (SEC ID N°: 2) (zcytorl7lig), y zcytor17lig de ratón (SEC ID N°: 11) (mzcytor17lig), IL-3 de ratón (mlL-3) (SEC ID N°: 100), e IL-3 de ser humano (hlL-3) (SEC ID N°: 102).

La Figura 2 es una ilustración de una alineación múltiple de zcytorl7lig (SEC ID N°: 2) (zcytorl7lig) y zcytorl7lig de ratón (SEC ID N°: 11) (mzcytor17lig).

La Figura 3 es una representación de hidrofilicidad Flopp/Woods de zcytor17lig humano (SEC ID N°: 2).

La Figura 4 es una alineación múltiple de secuencias de polinucleótidos de zcytor17 SEC ID N°: 109, SEC ID N°: 113, SEC ID N°: 5, SEC ID N°: 111, y SEC ID N°: 115.

La Figura 5 es una alineación de zcytor17 humano (ZCYTOR) (SEC ID N°: 5) y zcytor17 de ratón (M17R-0) (SEC ID N°: 117). Entre las dos secuencias, se indican restos idénticos (:), restos conservados (.) y huecos (-).

Sumario de la invención

La presente memoria descriptiva describe un receptor de citocina multimérico o heterodimérico aislado que comprende al menos un polipéptido que tiene una identidad de secuencia de al menos 90 por ciento con la SEC ID N°: 111 o SEC ID N°: 109; y en el que el receptor de citocina multimérico o heterodimérico se une a un ligando que comprende la SEC ID N°: 2. Opcionalmente, el receptor de citocina multimérico o heterodimérico puede comprender adicionalmente un dominio de unión a citocina de un receptor de citocina de clase I. El dominio de unión a citocina del receptor de citocina de clase I puede comprender del resto de aminoácido 28 al resto de aminoácido 429 de la SEC ID N°: 7, del resto de aminoácido 28 al resto de aminoácido 739 de la SEC ID N°: 7, del resto de aminoácido 1 al 429 de la SEC ID N°: 7, del resto de aminoácido 1 al 739 de la SEC ID N°: 7, del resto de aminoácido 1 al 761 de la SEC ID N°: 7, del resto de aminoácido 28 al 761 de la SEC ID N°: 7, del resto de aminoácido 28 al 979 de la SEC ID N°: 7, o del resto de aminoácido 1 al resto de aminoácido 979 de la SEC ID N°: 7. El receptor de citocina multimérico o heterodimérico aislado puede antagonizar una actividad de la SEC ID N°: 2. El receptor de citocina multimérico o heterodimérico aislado puede inhibir la proliferación de células hematopoyéticas, inhibir la proliferación de células inmunitarias, inhibir la proliferación de células inflamatorias, inhibir una respuesta inmunitaria, inhibir una respuesta inflamatoria, o inhibir la proliferación de células tumorales de origen epitelial. El receptor de citocina multimérico o heterodimérico aislado puede ser soluble. El receptor de citocina multimérico o heterodimérico aislado puede comprender adicionalmente un marcador de afinidad, tal como, por ejemplo, polihistidina, proteína A, glutatión S transferasa, Glu-Glu, sustancia P, péptido Flag, péptido de unión a estreptavidina y polipéptido Fc de inmunoglobulina, o una molécula citotóxica, tal como, por ejemplo, una toxina o un radionúclido. El receptor de citocina multimérico o heterodimérico aislado en el que el polipéptido posee al menos un 90 por ciento de identidad con la SEC ID N°: 111 puede comprender del resto de aminoácido 20 al resto de aminoácido 227 de la SEC ID N°: 111, del resto de aminoácido 20 al resto de aminoácido 519 de la SEC ID N°: 111, del resto de aminoácido 20 al 543 de la SEC ID N°: 111, del resto de aminoácido 20 al 732 de la SEC ID N°: 111, del resto de aminoácido 1 al resto de aminoácido 227, del resto de aminoácido 1 al 519, del resto de aminoácido 1 al 543 o del resto de aminoácido 1 al resto aminoácido... [Seguir leyendo]

1. Un receptor de atocinas multimérico o heterodimérico aislado que comprende:

un primer polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 90 por ciento de identidad de secuencia con los restos 20-649 de SEC ID N°: 109 y un segundo polipéptido que comprende los restos 28-429 de SEC ID N°: 7;

en donde el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico se une a un ligando que comprende los restos 27- 164 de SEC ID N°: 2.

2. Un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico aislado de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el segundo polipéptido comprende los restos de aminoácidos 28-739 de SEC ID N°: 7.

3. Un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico aislado de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico antagoniza una actividad de un ligando que comprende los restos 27-164 de SEC ID N°: 2.

4. Un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico aislado de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el primer o el segundo polipéptidos comprenden además un marcador de afinidad o una molécula citotóxica;

tal como en donde el marcador de afinidad es polihistidina, proteína A, glutatión S transferasa, Glu-Glu, sustancia P, péptido Flag, péptido de unión a estreptavidina o polipéptido Fe de inmunoglobulina; tal como en donde la molécula citotóxica es una toxina o un radionúclido.

5. Un polinucleótido aislado que comprende:

un primer polinucleótido que codifica un primer polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 90 por ciento de identidad de secuencia con los restos 20-649 de SEC ID N°: 109; y un segundo polinucleótido que codifica un segundo polipéptido que comprende los restos 28-429 de SEC ID N°:

7;

en el que el primer y el segundo polipéptidos forman un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico que se une a un ligando que comprende los restos 27-164 de SEC ID N°: 2.

6. Un polinucleótido aislado de acuerdo con la Reivindicación 5, en el que el segundo polipéptido comprende los restos de aminoácidos 28-739 de SEC ID N°: 7.

7. Un polinucleótido aislado de acuerdo con la Reivindicación 5, en el que el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico antagoniza una actividad de un ligando que comprende los restos 27-164 de SEC ID N°: 2.

8. Un polinucleótido aislado de acuerdo con la Reivindicación 5, en el que el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico comprende además un marcador de afinidad o una molécula citotóxica;

tal como en donde el marcador de afinidad es polihistidina, proteína A, glutatión S transferasa, Glu-Glu, sustancia P, péptido Flag, péptido de unión a estreptavidina o polipéptido Fe de inmunoglobulina; tal como en donde la molécula citotóxica es una toxina o un radionúclido.

9. Un vector de expresión que comprende los siguientes elementos unidos de manera operable:

(i)

(a) un promotor de la transcripción;

(b) un segmento de ADN que comprende un polinucleótido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8; y

(c) un terminador de la transcripción;

en el que el primer y el segundo polipéptidos forman un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico y en el que el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico se une a un ligando que comprende los restos 27-164 de SEC ID N°: 2; o

(¡i)

(a) un primer promotor de la tanscripción; un primer segmento de ADN que comprende un polinucleótido que codifica un primer polipéptido que tiene al menos un 90 por ciento de identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos que comprende los restos 20-649 de SEC ID N°: 109; y un primer terminador de la transcripción; y

(b) un segundo promotor de la transcripción; un segundo segmento de ADN que comprende un polinucleótido que codifica un segundo polipéptido que comprende los restos 28-429 de SEC ID N°: 7; y un segundo terminador de la transcripción;

en el que el primer y el segundo pollpéptidos forman un receptor de citocinas multlmérico o heterodimérlco; y en el que el receptor de citocinas multlmérico o heterodimérico se une a un ligando que comprende los restos 27-164 de SEC ID N°: 2.

10. Una célula cultivada, que comprende:

(i) un vector de expresión de acuerdo con la Reivindicación 9, en donde la célula expresa el primer y el segundo polipéptidos codificados por el segmento de ADN o los segmentos de ADN;

o que comprende:

(ii) un primer vector de expresión que comprende: a) un promotor de la transcripción; b) un segmento de ADN que codifica un primer polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos un 90 por ciento de identidad de secuencia con los restos 20-649 de SEC ID N°: 109; y c) un terminador de la transcripción;

y

un segundo vector de expresión que comprende: a) un promotor de la transcripción; b) un segmento de ADN que codifica un segundo polipéptido que comprende los restos 28-429 de SEC ID N°: 7; y c) un terminador de la

transcri pción;

en donde el primer polipéptido y el segundo polipéptido forman un receptor de citocinas multimérico o

heterodimérico;

y en donde el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico se une a un ligando que comprende los restos

27-164 de SEC ID N°: 2.

11. Un procedimiento para producir un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico que comprende: cultivar una célula de acuerdo con la reivindicación 10; y aislar el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico producido por la célula.

12. Un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico aislado producido mediante el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico inhibe la proliferación de células hematopoyéticas, inhibe la proliferación de células inmunitarias, inhibe la proliferación de células inflamatorias, inhibe una respuesta inmune, inhibe una respuesta inflamatoria o inhibe la proliferación de células tumorales de origen epitelial.

13. Una composición que comprende un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico de acuerdo con la reivindicación 1; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un procedimiento para producir un anticuerpo para un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico provoca una respuesta inmune en un animal inoculado para producir un anticuerpo que se une específicamente al receptor de citocinas multimérico o heterodimérico; y en el que el anticuerpo se aísla del animal.

15. Un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo que se unen específicamente a un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico, en donde el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico consiste en;

un primer polipéptido que consiste en los restos de aminoácidos 20-649 de SEC ID N°: 109; y

un segundo polipéptido que consiste en los restos de aminoácidos 28-429, los restos de aminoácidos 28-739 o

los restos de aminoácidos 28-979 de SEC ID N°: 7;

y en donde el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico se une a un ligando que comprende los restos 27-164 de SEC ID N°: 2.

16. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el segundo polipéptido consiste en los restos de aminoácidos 28-979 de SEC ID N°: 7.

17. Un anticuerpo de acuerdo con las reivindicaciones 15 o 16, en donde el anticuerpo es del grupo de: (a) un anticuerpo policlonal, (b) un anticuerpo monoclonal, (c) un fragmento de anticuerpo, (d) un anticuerpo monoclonal humano o (e) un anticuerpo quimérico.

18. Un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo monoclonal murino o un anticuerpo humanizado derivado de este.

19. Un anticuerpo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en donde el anticuerpo comprende además un radionúclido, una enzima, un sustrato, un cofactor, un marcador fluorescente, un marcador quimioluminiscente, un marcador peptídico, una partícula magnética, un fármaco o una toxina.

20. Un procedimiento para detectar o cuantificar la presencia de un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico en una muestra biolíogica, que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto la muestra biológica con un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo de acuerdo con las

reivindicaciones 15-18, en donde la puesta en contacto se efectúa en condiciones que permiten la unión del anticuerpo o del fragmento de anticuerpo a la muestra biológica; y

(b) detectar o cuantificar cualquiera del anticuerpo unido o el fragmento de anticuerpo unido;

y de este modo detectar o cuantificar la presencia de un receptor de atocinas multimérico o heterodimérico en la muestra biológica.

21. Un procedimiento para detectar la Inflamación en un paciente, que comprende:

(i) llevar a cabo un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 20 en una muestra biológica del paciente; en donde un nivel elevado de dicho receptor de citocinas multimérico o heterodimérico en la muestra biológica es indicativo de inflamación en el paciente; o

(ii) incubar una muestra de tejido o una muestra biológica del paciente con el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico producido mediante el procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 11, en condiciones en las que el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico se une a su polipéptido complementario en la muestra de tejido o en la muestra biológica; visualizar el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico unido en la muestra de tejido o la muestra biológica; y comparar los niveles de receptor de citocinas multimérico o heterodimérico unido en la muestra de tejido o la muestra biológica del paciente con una muestra de tejido o una muestra biológica normal de control; en donde un aumento en el nivel de receptor de citocinas multimérico o heterodimérico unido a la muestra de tejido o a la muestra biológica del paciente en relación a la muestra de tejido o la muestra biológica normal de control es indicativo de inflamación en el paciente.

22. Un procedimiento in vitro para reducir las células hematopoyéticas y células progenitoras hematopoyéticas en una muestra de células de médula ósea o de sangre periférica, comprendiendo el procedimiento:

cultivar dicha muestra con una cantidad eficaz de la composición que comprende el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico producido mediante el procedimiento de la reivindicación 11 para producir una disminución en el número de células linfoides en la médula ósea o en las células de sangre periférica, en comparación con las células de médula ósea o de sangre periférica cultivadas en ausencia del receptor de citocinas multimérico o heterodimérico.

23. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que las células hematopoyéticas y las células progenitoras hematopoyéticas son células linfoides; tal como en donde las células linfoides son macrófagos o linfocitos T.

24. Un procedimiento in vitro para eliminar células cancerosas, que comprende

formular un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico producido mediante el procedimiento de la Reivindicación 11 en un vehículo farmacéuticamente aceptable; y

exponer una muestra biológica que contiene las células cancerosas a la formulación de receptor de citocinas multimérico o heterodimérico;

en el que el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico elimina a las células.

25. Un procedimiento in vitro de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico está conjugado adicionalmente a una toxina.

26. Un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico producido mediante el procedimiento de la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento del cáncer, mediante la eliminación de células cancerosas.

27. Un receptor para su uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicho receptor multimérico o heterodimérico se conjuga adicionalmente a una toxina.

28. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en la supresión de una respuesta inflamatoria en un mamífero con inflamación, en donde mediante;

(1) la determinación de un nivel de una molécula inflamatoria antes de la administración de dicha composición,

(2) la determinación de un nivel después de la administración de la molécula inflamatoria; y

(3) la comparación del nivel de la molécula inflamatoria en la etapa (1) con el nivel de la molécula inflamatoria en la etapa (2); una ausencia de aumento o disminución en el nivel de la molécula inflamatoria es indicativo de la supresión de una respuesta inflamatoria.

29. Un anticuerpo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-19, para su uso en el tratamiento de un

cáncer.

30. Un anticuerpo para su uso de acuerdo con la reivindicación 29, para tratar un cáncer reduciendo la proliferación de monocitos o macrófagos neoplásicos.

31. Un anticuerpo para su uso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde dicho cáncer se selecciona entre:

(i) cáncer pancreático;

(ii) leucemia;

(Mi) linfoma;

(iv) discrasia de células plasmáticas, tal como mieloma múltiple; o

(v) tumores de origen celular epitelial, tal como carcinoma, adenocarcinoma y melanoma.

32. Un anticuerpo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-19, para su uso en el tratamiento de:

(i) asma;

(ii) alergias; o

(iii) enfermedades autoinmunes, tales como diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), esclerosis múltiple (EM), lupus erltematoso slstémlco (LES), miastenia grave y artritis reumatoide.

33. Un anticuerpo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15-19, para su uso en el tratamiento de:

(i) nefropatías, tales como glomeruloesderosis, neuropatía membranosa, amiloidosls, arterieesclerosis renal y glomerulonefritis;

(¡i) enfermedades fibroproliferativas del riñón; o

(¡ii) disfunción renal, asociada, por ejemplo, con LES, DMID, diabetes de tipo II (NIDDM) o tumores renales.

34. Un anticuerpo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29-33, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

35. Un anticuerpo para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29-34, en donde dicho anticuerpo está conjugado a una toxina.

36. Un antagonista de un polipéptido zcytorl7lig, tal como se muestra en la SEC ID N°: 2, para su uso en el tratamiento de un mamífero afectado con una enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria en la que está implicado dicho zcytorl7lig,

en donde el antagonista es:

una composición de acuerdo con la reivindicación 13; un anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 15; o

un receptor de citocinas multimérico o heterodimérico que comprende los aminoácidos 20-649 de SEC ID N°: 109 y los aminoácidos 28-429 de SEC ID N°: 7, en donde dicho receptor de citocinas multimérico o heterodimérico se une a un ligando que comprende los restos 27-164 de SEC ID N°: 2; en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

37. Un antagonista para su uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria crónica; tal como una enfermedad inflamatoria crónica seleccionada del grupo de:

(a) enfermedad inflamatoria del intestino;

(b) colitis ulcerosa;

(c) enfermedad de Crohn;

(d) dermatitis atópica;

(e) eczema; y

(f) psoriasis.

38. Un antagonista para su uso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde la enfermedad es dermatitis atóplca.

39. Un antagonista para su uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde la enfermedad es una enfermedad Inflamatoria aguda, tal como una enfermedad inflamatoria aguda seleccionada del grupo de:

(a) endotoxemla;

(b) septicemia;

(c) síndrome de choque tóxico; y

(d) enfermedad Infecciosa.

40. Un antagonista para su uso de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el receptor de citocinas multimérico o heterodimérico o el anticuerpo comprenden además un radionúclido, una enzima, un sustrato, un cofactor, un marcador fluorescente, un marcador químioluminiscente, un marcador peptídico, una partícula magnética, un fármaco o una toxina.