Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida.

Una sal cristalina de 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina seleccionada del grupo que consiste en besilato,

camsilato, esilato, HBr, HCl, mesilato, sulfato y tosilato.

Sales de tetrazol-1-¡l-fenox¡met¡l-t¡azol-2-¡l-p¡peridinil-pirimidina sustituida Campo de la invención

Se proporcionan sales cristalinas de 5-etil-2-{4[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina, composiciones de las mismas, métodos para su preparación y su uso.

Fundamento de la invención

El documento WO 28/83238 describe 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1 -il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirim¡dina y sus usos para el tratamiento de diabetes y trastornos metabólicos. El documento PCT/US29/38847 describe usos de compuestos de oximetileno que incluyen 5-etil-2-[4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il)- pirimidina en una terapia de combinación con un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV). Existe una necesidad para mejorar terapias para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la diabetes y trastornos metabólicos.

Breve compendio de la invención

En una realización, la presente invención proporciona sales cristalinas de 5-etil-2-[4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina seleccionadas del grupo que consiste en una sal de besilato, camsilato, esilato, HBr, HCI, mesilato, sulfato y tosilato.

En otra realización, se proporcionan polimorfos (Forma 1 y Forma 2) de hidrocloruro de 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazoI-1 -iI- fenox¡metil)-tiazol-2-¡l]-piperidin-1-il}-pirimidina.

En otras realizaciones, se proporcionan métodos para la preparación de una sal cristalina o polimorfo descritos en esta memoria.

En otras realizaciones, se proporcionan composiciones que comprenden una sal cristalina o polimorfo descritos en esta memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otras realizaciones, se proporciona una sal cristalina o polimorfo descrito en esta memoria para usar en un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II y síndrome metabólico, y sus usos en la preparación de dichos medicamentos.

En otras realizaciones, se proporciona una sal cristalina o polimorfo descrito en esta memoria para usar en una o más de estimulación de producción de insulina, estimulación de secreción de insulina dependiente de glucosa, disminución de glucosa en sangre o disminución de niveles de triglicéridos en sangre, y sus usos en la preparación de dichos medicamentos.

En otras realizaciones, se proporciona una sal cristalina o polimorfo descrito en esta memoria para usar en una terapia de combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de DPP IV.

Estos y otros aspectos de la invención se describen adicionalmente en el texto que sigue.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra el patrón de polvo de rayos X de la Forma I de la sal de HCI.

La Figura 2 muestra el termograma de DSC de la Forma I de la sal de HCI.

La Figura 3 muestra el termograma de TGA de la Forma I de la sal de HCI.

La Figura 4 muestra el espectro Raman de la Forma I de la sal de HCI.

La Figura 5 muestra el patrón de polvo de rayos X de la Forma II de la sal de HCI.

La Figura 6 muestra el termograma de DSC de la Forma II de la sal de HCI.

La Figura 7 muestra el termograma de TGA de la Forma II de la sal de HCI.

La Figura 8 muestra un revestimiento de los termogramas de DSC y TGA de la sal de besilato.

La Figura 9 muestra un revestimiento de los termogramas de DSC y TGA de la sal de camsilato.

La Figura 1 muestra un revestimiento de los termogramas de DSC y TGA de la sal de esilato.

La Figura 11 muestra un revestimiento de los termogramas de DSC y TGA de la sal de HBr.

La Figura 12 muestra un revestimiento de los termogramas de DSC y TGA de la sal de mesilato.

La Figura 13 muestra un revestimiento de los termogramas de DSC y TGA de la sal de sulfato.

La Figura 14 muestra un revestimiento de los termogramas de DSC y TGA de la sal de tosilato.

La Figura 15 muestra el patrón de polvo de rayos X de la sal de besilato.

La Figura 16 muestra el patrón de polvo de rayos X de la sal de camsilato.

La Figura 17 muestra el patrón de polvo de rayos X de la sal de esilato.

La Figura 18 muestra el patrón de polvo de rayos X de la sal de HBr.

La Figura 19 muestra el patrón de polvo de rayos X de la sal de mesllato.

La Figura 2 muestra el patrón de polvo de rayos X de la sal de sulfato.

La Figura 21 muestra el patrón de polvo de rayos X de la sal de tosilato.

La Figura 22 muestra el patrón de polvo de rayos X de la sal de HCI (patrón O).

La Figura 23 muestra las concentraciones medias en plasma de base libre de MBX-2982 mlcronlzada, Formas I y II de HCI, y las sales de mesilato y tosilato frente al tiempo en ratas SD macho después de una dosis oral Individual de

2 mg/kg.

Descripción detallada de la invención

En esta memoria y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos que se definirán para tener los siguientes significados a menos que se especifique otra cosa.

Abreviaturas

XRPD (difracción en polvo de rayos x); DSC (calorimetría de barrido diferencial); TGA (análisis termográfico); besilato (sal de bencenosulfonato); camsilato (sal de canforsulfonato); esilato (sal de etanosulfonato); mesllato (sal de metanosulfonato); tosilato (sal de p-toluensulfonato); acetona ((CH3)2CO); HR (humedad relativa).

Como se usa en la memoria y las reivindicaciones, la forma singular "un", "una" y "la/el" Incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.

Como se usa en esta memoria, el término "que comprende" se pretende que signifique que las composiciones y métodos incluyen los elementos enumerados, aunque no excluyen otras.

Como se usa en esta memoria, el término "aproximadamente" cuando se usa en asociación con una medida, o se usa para modificar un valor, una unidad, una constante, o un intervalo de valores, se refiere a variaciones de +/- 3%.

Como se usa en esta memoria, el término "sal cristalina" abarca cristales anhidros y no solvatados, además de cristales que pueden asociarse con grados variables de hidratos o solvatos.

Como se usa en esta memoria, el término "esencialmente" se refiere al grado de variaciones de +/- por aproximadamente 1%, aproximadamente 5%, aproximadamente 1%, aproximadamente 15% o aproximadamente 2%.

Como se usa en esta memoria, el término "esencialmente puro" con respecto a una forma polimórfica particular de un compuesto, significa que la forma polimorfa contiene aproximadamente menos que 3%, o aproximadamente menos que 2%, o aproximadamente menos que 15%, o aproximadamente menos que 1%, o aproximadamente menos que 5%, o aproximadamente menos que 1% en peso de Impurezas, dichas Impurezas pueden incluir otras formas polimórficas del mismo compuesto o disolventes traza.

Como se usa en esta memoria, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" Incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antloxldantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes que retrasan la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes, tal como materiales y combinaciones de los mismos, como podrían conocerse por un experto en la técnica (Véase, por ejemplo, Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 199, págs. 1289-1329). Excepto si es que cualquier vehículo convencional es incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.

Como se usa en esta memoria, el término "sujeto" se refiere a un mamífero e incluye, sin limitación, seres humanos, animales domésticos (por ejemplo, perros o gatos), animales de granja (vacas, caballos o cerdos), y animales de laboratorio (ratones, ratas, hámsteres, cobayas, cerdos, conejos, perros o monos).

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad de un ingrediente activo que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y enfermedad que se trata, el peso y edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la manera de administración y similar, que puede determinarse fácilmente por un médico que lo prescribe.

El término "tratamiento" o "que trata" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, que... [Seguir leyendo]

1. Una sal cristalina de 5-etll-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenox¡met¡l)-t¡azol-2-¡l]-piperidin-1-il}-p¡r¡m¡d¡na seleccionada del grupo que consiste en besllato, camsllato, esllato, HBr, HCI, mesllato, sulfato y tosilato.

2. La sal según la reivindicación 1 que tiene esencialmente el mismo patrón de difracción en polvo de rayos X (XRPD) como se muestra en cualquiera de las Figuras 15-21.

3. La sal de HCI cristalina según la reivindicación 1.

4. La sal de HCI cristalina según la reivindicación 3 que tiene esencialmente el mismo patrón XRPD como se muestra en la Figura 22.

5. La sal de HCI cristalina según la reivindicación 3 que es un polimorfo (Forma I) que tiene un patrón XRPD que comprende picos a ángulos de difracción de grados 2-theta de aproximadamente 8,8, 1,8, 16,1, 17,4, 2,4, 2,9, 21,5, 21,7, 26,6 y 28,1.

6. El polimorfo según la reivindicación 5 que tiene uno o más de:

Esencialmente el mismo patrón XRPD como se muestra en la Figura 1;

Un termograma de DSC que comprende un comienzo endotermo a aproximadamente 191°C;

Un termograma de DSC esencialmente como se muestra en la Figura 2; y Un espectro Raman esencialmente como se muestra en la Figura 4.

7. La sal de HCI cristalina según la reivindicación 3 que es un polimorfo (Forma II) que tiene un patrón XRPD que comprende picos a ángulos de difracción de grados 2-theta de aproximadamente 7,8, 1,1, 12,5, 18,4, 19,, 2,8, 23, y 23,5.

8. El polimorfo según la reivindicación 7 que tiene uno o más de:

Esencialmente el mismo patrón XRPD como se muestra en la Figura 5;

Un termograma de DSC que comprende un comienzo de endoterma a aproximadamente 15°C; y Un termograma de DSC esencialmente como se muestra en la Figura 6.

9. Una composición farmacéutica que comprende la sal cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

1. Un método para preparar el polimorfo (Forma I) según la reivindicación 5 que comprende la cristalización de hldrocloruro de 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-¡l-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina a partir de una disolución de acetona.

11. Un método para preparar el polimorfo (Forma II) según la reivindicación 7 que comprende la cristalización de hidrocloruro de 5-etil-2-(4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina a partir de una disolución de metanol que contiene opcionalmente acetato de etilo o acetona.

12. La sal según cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 o 7, para usar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes tipo I, diabetes tipo II y síndrome metabóllco en un sujeto que necesita dicho tratamiento.

13. La sal para el uso según la reivindicación 12, en donde dicha enfermedad es diabetes tipo II.

14. La sal según cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 o 7 para el uso en uno o más de estimulación de producción de insulina, estimulación de secreción de insulina dependiente de glucosa, disminución de glucosa en sangre o disminución de niveles de triglicéridos en sangre en un sujeto que necesita dicho tratamiento.

15. La sal para el uso en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de DPP IV.