Macrociclos con grupos P2¿ heterocíclicos como inhibidores del factor XIa.

Un compuesto de la Fórmula (I): **Fórmula**

o un estereoisómero,

un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A se selecciona independientemente de entre un arilo de 6 miembros y un heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho arilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con, en donde la valencia lo permita, uno o más R4;

el anillo B es un heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con, en donde la valencia lo permita, uno o más R3 o un heterociclilo de 5 a 10 miembros que comprende átomos de carbono y 1 - 4 heteroátomos seleccionados de entre N, NR3c, O, y S(O)p y opcionalmente sustituido con, en donde la valencia lo permita, uno o más R3;

G1 se selecciona independientemente de entre carbociclilo C3-10 y heterociclilo de 5 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con, en donde la valencia lo permita, uno o más R8;

X se selecciona independientemente de entre alquileno C4-8 y alquenileno C4-8, en donde dicho alquileno y dicho alquenileno están sustituidos con R1 y R2;

como alternativa uno o más de los átomos de carbono de dicho alquileno y dicho alquenileno se pueden sustituir con O, C≥O, S(≥O)p, S(≥O)pNH y NR15;

Y se selecciona independientemente de entre -CR13NH-, -NHC(≥O)-, -C(≥O)NH-, -S(≥O)pNH-, -NHS(≥O)p- y alquileno C1-2;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre H, D, halógeno, haloalquilo, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R6), hidroxilo, y alcoxi opcionalmente sustituido con R6, y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con R6;

opcionalmente, cuando R1 y R2 están unidos al mismo átomo de carbono, juntos forman un grupo oxo o cicloalquilo C3-6;

opcionalmente, cuando R1 y R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes entre sí, juntos forman un enlace o un carbociclilo; opcionalmente, R1 y R15 o R2 y R15 tomados juntos, forman un anillo;

R3 se selecciona independientemente de entre H, NO2, ≥O, halógeno, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con R6), alquinilo C2-4 (opcionalmente sustituido con R6), CN, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(≥O)R5, -(CH2)n-C(≥O)OR5, -(CH2)n-NR9C(≥O)OR5, -(CH2)n- NR9C(≥O)R5, -(CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5, -(CH2)n-NR9C(NH)NHR5, -(CH2)n-N≥CR9NR5R5, -(CH2)n- NR9C(≥O)NR5R5, -(CH2)n-C(≥O)NR5R5, -(CH2)n-NR9C(≥S)NR9C(≥O)R5, -(CH2)n-S(≥O)pR5, -(CH2)n-S(≥O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(≥O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(≥O)pR5, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6;

opcionalmente, dos grupos R3 adyacentes en el heterociclilo pueden formar un anillo opcionalmente sustituido con R6; R3c se selecciona independientemente de entre H, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), - (CH2)1-2-OH, C(≥O)-alquilo C1-4, -(CH2)0-2-C(≥O)OH, -C(≥O)O-alquilo C1-4, S(≥O)p-alquilo C1-6, -(CH2)n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6;

R4 se selecciona independientemente de entre H, OH, NH2, halógeno, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1- 4, -CH2OH, -C(≥O)OH, -CH2C(≥O)OH, -CO2(alquilo C1-4), -C(≥O)NH2, -C(≥O)NH(alquilo C1-4), -C(≥O)N(alquilo C1- 4)2, -S(≥O)2-alquilo C1-4, -S(≥O)2NH2, cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde dicho cicloalquilo, dicho arilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6;

R5 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, carboxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, amino sustituido), -(CH2)n-carbociclilo C3-10 y -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R6; como alternativa, R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que estos están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con R6;

R6 se selecciona independientemente de entre H, -(CH2)n-OH, ≥O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n-C(≥O)OH, -(CH2)n-C(≥O)NH2, -(CH2)n-C(≥O)O-alquilo C1-4, -(CH2)n-O-alquilo C1-4, -(CH2)n-carbociclilo C3- 10, -(CH2)n-heterociclilo de 4 a 10 miembros y -O-heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde dicho carbociclilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;

R7 se selecciona independientemente de entre H, hidroxilo, alcoxi, halógeno, amino, haloalquilo C1-3 y alquilo C1- 3; R8 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, -(CH2)nCN, alquilo C1-6, amino, aminoalquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, carboxilo, éster carboxílico, amida, haloalquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, arilamino, heteroarilamino, arilalquilcarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfonamida, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 y -(CH2)n, heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde dicho arilo, dicho cicloalquilo y dicho heterociclilo están opcionalmente sustituidos con R10;

como alternativa, dos grupos R8 adyacentes tomados juntos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con R10;

R9 es H o alquilo C1-6; R10 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 (opcionalmente sustituido con R11), -(CH2)n-O-heterociclilo de 4 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con R11), halógeno, -(CH2)nCN, NO2, ≥O, C(≥O)NR12R12, -(CH2)nC(≥O)OR12, Si(alquilo C1-4)3, -(CH2)n-OR12, -(CH2)n-NR12R12, -S(≥O)p-alquilo C1-6, NR12S(≥O)p-alquilo C1-6, S(≥O)pNR12R12 y C(≥NOH)NH2; R11, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo C1-5, -(CH2)n-OH, cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclilo;

R12, en cada caso, se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con R11, cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclilo, o R12 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al que estos están ambos unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

R13 se selecciona, independientemente en cada caso, de entre H, haloalquilo C1-4, alquilo C1-4, C(≥O)OH, C(≥O)O(alquilo C1-4), C(≥O)O(CH2)2O(alquilo C1-4), C(≥O)O(haloalquilo C1-4), CH2C(≥O)OH, CH2C(≥O)O(alquilo C1-4), C(≥O)NH2, C(≥O)NH(alquilo C1-4), C(≥O)N(alquilo C1-4)2 y -C(≥O)NH(alcoxi C1-4);

R15 es H o alquilo C1-6; n, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1, 2, 3 y 4; y

p, en cada caso, es un número entero que se selecciona independientemente de entre 0, 1 y 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2015/013654.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: EWING, WILLIAM, R., PINTO, DONALD, J., P., YANG, WU, WEXLER, RUTH, R., CORTE,JAMES,R, ZHU,YEHENG, FANG,Tianan, WANG,Yufeng, SMITH,LEON M. II, ORWAT,MICHAEL J, DILGER,ANDREW K, DE LUCCA,INDAWATI, PABBISETTY,KUMAR BALASHANMUGA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/529 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte de sistemas cíclicos puenteados.
  • A61P7/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
  • C07D471/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.

PDF original: ES-2687498_T3.pdf

 

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