Derivados de 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirimidina y derivados de 2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol sustituidos como inhibidores de ROS1.

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

un tautómero o una forma estereoisomérica,

en donde

y1 es CR7a o N;

y2 es CH o N;

R7a es hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano;

R7 es hidrógeno, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), metilo, -CH2OH, halo o ciano;

o cuando y1 representa CR7a, este R7a puede tomarse junto con un R7 en un átomo de carbono adyacente para formar -CH≥CH-NH- o -N≥CH-NH-;

X es -CR1R1a- o un enlace covalente;

R1 es hidrógeno o alquilo C1-6;

R1a es hidrógeno; alquilo C1-6; mono- o polihaloalquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo;

alquilo C1-6 sustituido con un -NR9aR9b; o -C(≥O)-NR9aR9b;

R2a es hidrógeno; alquilo C1-6; mono- o polihaloalquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -NR9aR9b, ciano y alquiloxi C1-4;

R2b es hidrógeno o alquilo C1-6; o

R2a y R2b se toman juntos para formar -CH2-CH2-, -CH2-NR2c-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- o ≥O;

R2c es hidrógeno; alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; mono- o polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquilo C1-6 sustituido con un grupo ciano; o alquilo C1-6 sustituido con un -NR9aR9b;

R3 es hidrógeno; alquilo C1-6; mono- o polihaloalquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo;

alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo y un alquiloxi C1-6; o alquilo C1-6 sustituido con un R11;

R4a es hidrógeno; alquilo C1-6; mono- o polihaloalquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo;

alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo y un alquiloxi C1-6; alquilcarbonil C1-6- sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; mono- o polihaloalquilcarbonil C1-6-; R10aR10bN-alquilcarbonil C1-6-; alquil C1-6-Ocarbonil-;

alquilcarboniloxi C1-6-; alquilo C1-6 sustituido con un R11; alquiloxi C1-6 sustituido opcionalmente con un - NR10aR10b; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6;

hidroxialquenilo C2-6; hidroxialquinilo C2-6; alquiloxi C1-6alquenilo C2-6;

alquiloxi C1-6alquinilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un -NR10aR10b; alquinilo C2-6 sustituido con un -NR10aR10b; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo y un -NR10R10b; -alquil C1-6-C(R13)≥N-O-R13; -S(≥O)2-alquilo C1- 6; -S(≥O)2-NR9aR9b; alquilo C1-6 sustituido con un -(C≥O)-R14; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo y un R14; alquilo C1-6 sustituido con un R14; alquenil C2-6 sustituido con un R14; alquinil C2-6 sustituido con un R14; o R14;

R4b es hidrógeno; o

R4a y R4b se toman juntos para formar ≥O;

Y es -O- o -C(≥O)-;

Z es -CHR6- o -CH2-C≡C-;

R6 es hidrógeno; alquil C1-4-O-carbonil-; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; alquilo C1- 4 sustituido con un -NR9aR9b; o -C(≥O)-NR9aR9b;

El anillo A es fenilo o un heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático de 6 miembros, que contiene dicho heterociclilo uno o dos átomos de nitrógeno; en donde el fenilo o el heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes R8;

cada R8 es independientemente hidrógeno; alquiloxi C1-4; hidroxilo; ciano; alquilo C1-4 o halo;

o un sustituyente R8 en un átomo adyacente al átomo que porta el sustituyente Y-Z puede tomarse junto con el sustituyente R6 de Z, mediante el cual el anillo A junto con Y-Z forma un biciclo de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4):

**Fórmula**

cada uno independientemente, representan hidrógeno; mono- o polihaloalquilo C1-4; alquilcarbonil C1-4-; alquil C1-4- O-carbonil-; alquilo C1-4 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un 15 sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-4, ciano, amino y mono- o di(alquil C1-4)amino; R10a y R10b cada uno independientemente, representan hidrógeno; alquilo C1-4; cianoalquilo C1-6;

alquilo C1-6 sustituido con un NR9aR9b; alquilo C1-6 sustituido con un -C(≥O)-NR9aR9b; alquiloxi C1-6 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo;

alquiloxi C1-6alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo;

R14; alquilo C1-6 sustituido con un R14; -(C≥O)-R14;

alquilcarbonil C1-6-; alquil C1-6-O-carbonil-; mono- o polihaloalquilcarbonil C1-6- sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; mono- o polihaloalquil C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; mono- o polihaloalquilcarbonil C1-6-; alquilo C1-6 sustituido con un -Si(CH3)3; -S(≥O)2-alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes halo; -S(≥O)2-NR9aR9b;

alquilo C1-6 sustituido con un -S(≥O)2-alquilo C1-6 en donde -S(≥O)2-alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes halo;

alquilo C1-6 sustituido con un -S(≥O)2-NR9aR9b;

alquilo C1-6 sustituido con un -NH-S(≥O)2-alquilo C1-6 en donde -NH-S(≥O)2-alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con uno o más sustituyentes halo;

alquilo C1-6 sustituido con un -NH-S(≥O)2-NR9aR9b;

mono- o polihaloalquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo;

R11 es ciano; -NR10aR10b; alquiloxi C1-6 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; -S(≥O)2-alquilo C1-6;

-S(≥O)2-NR9aR9b; -NR13-S(≥O)2-alquilo C1-6; -NR13-S(≥O)2-NR9aR9b; alquilcarboniloxi C1-6-; -C(≥O)-NR10aR10b; -OC(≥ O)-NR10aR10b; -COOH; -P(≥O)(OH)2; o -P(≥O)(O-alquilo C1-4)2;

R12 es -NR9aR9b, alquiloxi C1-6 o ciano;

R13 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R14 es un cicloalquilo C3-8; o un heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, alquiloxi C1-6 y NR9aR9b;

x1 es CR5a o N;

x2 es CR5b o N;

x3 es CR5c o N;

cada R15 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, halo,

alquiloxi C1-4 e hidroxilo;

R5a y R5c se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno; hidroxilo; ciano; halo; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; mono- o polihaloalquilo C1-6; mono- o polihaloalquiloxi C1-6; alquilo C1-6 sustituido con un -NR9aR9b; alquilo C1-6 sustituido con un ciano; alquiloxi C1-6alquilo C1-6 en donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; alquenilo C2-6; C1-6alquil-O-carbonil-; alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; alquiloxi C1-6alquiloxi C1-6 en donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; alquiloxi C1-6 sustituido con un ciano; y alquiloxi C1-6 sustituido con un -NR9aR9b;

R5b es hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con un ciano; hidroxilo; ciano; mono- o polihaloalquiloxi C1-6; mono- o polihaloalquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; alquenilo C2-6; alquiloxi C1-4; -Si(CH3)3; alquilo C1-6 sustituido con un R12; alquil C1-6-O-carbonil-; o alquiloxi C1-6 sustituido con un R12;

o un N-óxido, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.