Dihidropiridona P1 como inhibidores del factor XIA.

Un compuesto de Fórmula (XI):**Fórmula**

o un estereoisómero,

un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

el anillo A se selecciona independientemente entre un arilo de 6 miembros y un heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde dichos arilo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R4;

el anillo B se selecciona independientemente entre un arilo de 6 miembros y un heterociclo de 5 a 10 miembros, en donde dichos arilo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R3;

G1 se selecciona independientemente entre un carbociclo C3-10 y un heterociclo de 5 a 10 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 1-4 R8;

X1 se selecciona independientemente entre CR7 y N;

- - - es un enlace opcional;

Y se selecciona independientemente entre -NH-C(O)- y -C(O)-NH-;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), hidroxilo y alcoxi (opcionalmente sustituido con R6) y cicloalquilo C3-5 opcionalmente sustituido con R6; R3 se selecciona independientemente entre H, ≥O, halógeno, haloalquilo, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con R6), alquenilo C2-4 (opcionalmente sustituido con R6), alquinilo C2-4 (opcionalmente sustituido con R6), CN, NO2, -(CH2)n-OR5, -(CH2)n-NR5R5, -(CH2)n-C(O)OR5, -(CH2)n-NR9C(O)OR5, -(CH2)n-NR9C(O)R5, -(CH2)n-NR9C(NCN) NHR5, -(CH2)n-NR9C(NH)NHR5, -(CH2)n-N≥CR9NR5R5, -(CH2)n-NR9C(O)NR5R5, -(CH2)n-C(O)NR5R5, -(CH2)n- NR9C(S)NR9C(O)R5, -(CH2)n-S(O)pR12, -(CH2)n-S(O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(O)pNR5R5, -(CH2)n-NR9S(O)pR12, -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R6; opcionalmente, dos grupos R3 adyacentes en el carbociclo y el heterociclo pueden formar un anillo opcionalmente sustituido con R6.

R4 se selecciona independientemente entre H, OH, halógeno, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, cicloalquilo C3-6, arilo y heterociclo de 5 a 6 miembros, en donde dichos cicloalquilo, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R6;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, amino sustituido), carbociclo C3-10 y heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R6; como alternativa, R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con R6;

R6 se selecciona independientemente entre OH, ≥O, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, halógeno, alquilo C1-6, -(CH2)n- C(≥O)OH, -(CH2)n-C(≥O)Oalquilo C1-4, -(CH2)n-Oalquilo C1-4, -(CH2)n-carbociclo C3-10, -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros y -(CH2)n-heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con R10;

R7 se selecciona independientemente entre H, hidroxilo, alcoxi, halógeno, metilo, etilo e isopropilo;

R8 se selecciona independientemente entre H, halógeno, CN, NH2, alquilo C1-6, haloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxi, haloalcoxi, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 y -(CH2)n-heterociclo de 4-6 miembros; opcionalmente, dos grupos R8 adyacentes en el carbociclo y el heterociclo pueden formar un anillo opcionalmente sustituido con R10;

R9 es H o alquilo C1-6;

R10 se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con R11), alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -O-heterociclo de 4 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con R11), F, Cl, Br, CN, NO2, ≥O, CO2H, -(CH2)n-Oalquilo C1-5, -(CH2)n-OR11 y -(CH2)n-NR11R11;

R11, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-5, -(CH2)n-OH, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o R11 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

R12 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con R11;

m es un número entero seleccionado independientemente entre 0 y 1;

n, en cada caso, es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4;

p, en cada caso, es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2 con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:**Fórmula**

en la que el anillo A se selecciona independientemente entre**Fórmula**

--- es un enlace opcional;

R1 se selecciona independientemente entre H, hidroxilo y alquilo C1-4;

R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H e hidroxilo;

R4 se selecciona independientemente entre H, OH, F, Oalquilo C1-4 y CN;

R8a se selecciona independientemente entre H, F, Cl y Br;

R8b se selecciona independientemente entre H y F; y

R8c se selecciona independientemente entre H, F y Cl.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2013/053416.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: EWING, WILLIAM, R., YANG, WU, GILLIGAN,PAUL,J, CORTE,JAMES,R, SMITH II,Leon,M, FANG,Tianan, WANG,Yufeng, DILGER,ANDREW K, PINTO,DONALD J.P. PINTO, PABBISETTY,KUMAR B.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/439 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • A61P7/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
  • C07D401/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D471/08 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D487/18 C07D 487/00 […] › Sistemas puenteados.

PDF original: ES-2623175_T3.pdf

 

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