Compuestos y composiciones para modular la actividad del EGFR.

Un compuesto de la fórmula (I) o un tautómero del mismo,**Fórmula**

en donde el Anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6- 10 miembros;

un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo; El Anillo B es fenilo; un heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido por oxo;

E es NH o CH2;

R1, y R1' son independientemente hidrógeno; halo; ciano; C1- 6 alquilo; C1- 6 haloalquilo, heteroarilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo, heterociclilo de 5- 6 miembros que comprende 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por oxo; -X1-C(O)OR3; - X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4- X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1- OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3- P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b o -X1-S(O)2NR4R5; en donde cada fenilo, heteroarilo, o heterociclilo en R1 es sustituido o no sustituido por 1- 3 grupos seleccionados a partir de OH, halo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo y C1- 6 haloalcoxilo;

R2 se selecciona a partir de hidrógeno; halo; ciano; C1-6 alquilo; C1-6haloalquilo; heteroarilo de 5-6 miembros que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O, S y P, y opcionalmente sustituido por oxo; - X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1- C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1- NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4- OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1- NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b; -X1-S(O)2NR4R5 y ((4- acetilpiperazin-1-il)metil); en donde cada fenilo heteroarilo, o heterociclilo R2 es sustituido o no sustituido por 1- 3 grupos seleccionados a partir de OH, halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo y C1-6 haloalcoxi;

R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, C1- 6alquilo o C1- 6haloalquilo, o en el que R4 y R5 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R7;

R6 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo;

R6a y R6b son independientemente hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo, C1- 6 haloalcoxilo, arilo monocíclico o bicíclico de 6- 10 miembros; un heteroarilo de 5- 10 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4- 12 miembros que comprende 1- 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con oxo;

Z es**Fórmula**

en donde Y es O o NR19;

R8 es**Fórmula**

R9 y R10 son independientemente hidrógeno, halo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, OH, ciano, C1-6 alcoxilo, C1- 6 haloalcoxilo;

R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g, R11h, R11i, R11j, R11k y R11l son independientemente hidrógeno, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo;

R12 y R13 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo;

R14 y R15 son independientemente hidrógeno, C1- 6 alquilo, -L1- R23, - (CRaRb)2- 3-Rc o -L2-Rd; o R14 y R15 junto con N en NR4R5 pueden formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P, y opcionalmente sustituido con 1- 4 grupos R18;

R16 y R17 son independientemente hidrógeno o C1- 6 alquilo; o R16 y R17 junto con el carbono al que se unen pueden formar un C3- 6 cicloalquilo;

X1 y X2 son independientemente un enlace o C1- 6 alquilo;

X3 es C1- 6 alquilo;

X4 es C2- 6 alquilo;

R19 es hidrógeno, C1- 6 alquilo, COR20, COOR20, CONR20R21 o S(O)2R20;

R20 es C1- 6 alquilo o C1- 6 haloalquilo o cicloalquilo;

R21 es hidrógeno o C1-6 alquilo; o R20 y R21 junto con el N en NR20R21 puede formar un anillo de 4- 7 miembros que contiene 1- 2 heteroatomos seleccionados a partir de N, O, S, P y opcionalmente sustituido por 1- 4 grupos R22; R7, R18 y R22 son independientemente oxo, halo, hidroxilo, C1- 6 alquilo, C1- 6 haloalquilo, C1- 6 alcoxilo o C1- 6 haloalcoxilo;

R23 es independientemente C3-7cicloalquilo, o un heterociclilo de 4- 10 miembros que comprende 1- 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y está opcionalmente sustituido con oxo, y R23 es sustituido o no sustituido por C1- 6alquilo, C1- 6haloalquilo,- L3- Re o L4- Rf;

Rc y Re son independientemente halo, ciano, hidroxilo, - OR24, - NRR25, - NR- CO2R24, - NR- SO2- R26, - NR- COR26, - NR- C(O)- NRR25, -OC(O)- NRR25, o C1- 6 alquilo sustituido por halo, C1- 6 alcoxilo, hidroxilo o ciano;

Rd y Rf son independientemente - SO2NRR25, - CONRR25, - C(O)OR24, - SO2R26 o C(O)R26;

R24 es C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23a o -(CRaRb)2- 3- N(RaRb)2;

R25 es hidrógeno, C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23b o -(CR2)2- 3- N(RaRb)2;

R26 es C1- 6 alquilo, C1- 6haloalquilo, -L2- R23c o -(CRaRb)1- 3- N(RaRb)2;

R23a, R23b y R23c son independientemente seleccionados a partir de R23;

R, Ra y Rb son independientemente hidrógeno o C1- 6 alquilo;

L1, L2, L3 y L4 son independientemente un enlace o -(CRaRb)1- 3; y

n y m son independientemente 1- 3; y p y q son 1- 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2013/044247.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Inventor/es: MICHELLYS, PIERRE-YVES, JIANG,SONGCHUN, EPPLE,ROBERT, BURSULAYA,BADRY, LU,WENSHUO, LELAIS,GERALD, MCNEILL,Matthew H. , CHEN,BEI, MARSILJE,III THOMAS H, LONG,YUN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4439 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • C07D401/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.

PDF original: ES-2645973_T3.pdf

 

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