Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina.

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula**

donde:

R1 se selecciona de entre -OR7 y -NR8R9;



R2a se selecciona de entre -CH2OH, -10 CH2OP(O)(OH)2 y -CH2OC(O)CH(R37)NH2; o R2a se toma conjuntamente con R7 para formar -CH2O-CR18R19-;

R2b se selecciona de entre H y -CH3;

Z se selecciona de entre -CH- y -N-;

X es un -heteroarilo C1-9;

R3 está ausente o se selecciona de entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -NH2; -alquilo C1-6; -CF3; -cicloalquilo C3-7;

-alquileno C0-2-O-alquilo C1-6; -C(O)R20; -alquileno C0-1-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; ≥O; -NO2;

-C(CH3)≥N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3 y fenilo; naftalenilo; piridinilo; pirazinilo; pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH2-morfolinilo; y R3, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono;

R4 está ausente o se selecciona de entre H; -OH; -alquilo C1-6; -alquileno C1-2-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2;

-OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2O P(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)Oalquilo C1-6; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halo, -COOR35, -OCH3, -OCF3 y -SCF3; y R4, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono o de nitrógeno;

o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar -fenileno-O-(CH2)1-3- o -fenileno-O-CH2-CHOH-CH2-;

a es 0 o 1; R5 se selecciona de entre halo, -CH3, -CF3 y -CN;

b es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R6 se selecciona independientemente de entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3;

R7 se selecciona de entre H, -alquilo C1-8, -alquileno C1-3-arilo C6-10, -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R10,-alquileno C1-6-NR12R13, -alquileno C1-6-C(O)R31, -alquileno C0-6- morfolinilo, -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6;**Fórmula**

R10 se selecciona de entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6 y bencilo, o R12 y R13 se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R31 se selecciona de entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR12R13; y R32 es -alquilo C1-6 o -alquileno C0-6-arilo C6-10;

R8 se selecciona de entre H, -OH, -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo y -OC(S)NR15R16; R14 se selecciona de entre H, -alquilo C1-6, -arilo C6-10, -OCH2-arilo C6-10, -CH2O-arilo C6-10 y -NR15R16; y R15 y R16 se seleccionan independientemente de entre H y -alquilo C1-4;

R9 se selecciona de entre H, -alquilo C1-6 y -C(O)-R17; y R17 se selecciona de entre H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -arilo C6-10 y -heteroarilo C1-9;

R18 y R19 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6 y -O-cicloalquilo C3-7, o R18 y R19 se toman conjuntamente para formar ≥O;

R20 se selecciona de entre H y -alquilo C1-6;

R21 y R35 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6, -alquileno C1-3-arilo C6-10, -alquileno C1-3- heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R25, -alquileno C1-6-NR27R28, -alquileno C1-6- C(O)R33, -alquileno C0-6-morfolinilo, -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6,**Fórmula**

R25 se selecciona de entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; R27 y R28 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6 y bencilo; o R27 y R28 se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R33 se selecciona de entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR27R28; y R34 es -alquilo C1-6 o -alquileno C0-6-arilo C6-10;

R22 y R23 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6, -CH2COOH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -alquileno C0-1-cicloalquilo C3-7 y -(CH2)2-imidazolilo; o R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo, -OH, -COOH o -CONH2; y que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo;

R24 se selecciona de entre -alquilo C1-6; -alquileno C0-1-O-alquilo C1-6; fenilo opcionalmente sustituido con halo o -OCH3; y -heteroarilo C1-9;

R36 se selecciona de entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo; y

R37 se selecciona de entre H y -CH(CH3)2;

donde cada grupo alquilo en R1, R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 8 átomos de flúor; y;

donde el conector de metileno en el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo C1-6 o ciclopropilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/025365.

Solicitante: Theravance Biopharma R&D IP, LLC.

Inventor/es: GENDRON,ROLAND, FLEURY,Melissa, HUGHES,ADAM D.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/405 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos indol-alcoilcarboxílicos; Sus derivados, p. ej. triptófano,indometacina.
  • A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
  • A61K31/4164 A61K 31/00 […] › 1,3-Diazoles.
  • A61K31/4192 A61K 31/00 […] › 1,2,3-Triazoles.
  • A61K31/4196 A61K 31/00 […] › 1,2,4-Triazoles.
  • A61K31/42 A61K 31/00 […] › Oxazoles.
  • A61P13/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10).
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07C233/46 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono acíclico.
  • C07C233/47 C07C 233/00 […] › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada.
  • C07D249/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › 1,2,3-Triazoles; Triazoles 1,2,3 hidrogenados.
  • C07D249/10 C07D 249/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D249/18 C07D 249/00 […] › Benzotriazoles.
  • C07D261/12 C07D […] › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › Atomos de oxígeno.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2582640_T3.pdf

 

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