Compuestos de pirrolidinil urea, pirrolidinil tiourea y pirrolidinil guanidina como inhibidores de trkA quinasa.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o estereoisómeros, tautómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo,

en el que: el resto Y-B y el resto NH-C(≥X)-NH están en la configuración trans;

Ra, Rb, Rc 10 y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo(1-3C);

X es O, S o NH;

R1 es (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), (trifluorometoxi)alquilo(1-6C), (sulfanil 1-3C)alquilo(1-6C), monofluoroalquilo(1- 6C), difluoroalquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), tetrafluoroalquilo(2-6C), pentafluoroalquilo(2-6C), cianoalquilo(1- 6C), aminocarbonilalquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), dihidroxialquilo(2-6C), alquilo(1-6C), (alquilamino1- 3C)alquilo(1-3C), (alcoxicarbonil1-4C)alquilo(1-6C), aminoalquilo(1-6C), hidroxi(alcoxi1-3C)alquilo(1-6C), di(alcoxi1-3C)alquilo(1-6C), (alcoxi 1-3C)trifluoroalquilo(1-6C), hidroxitrifluoroalquilo(1-6C), (alcoxicarbonil 1- 4C)(alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), hidroxicarbonil(alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), hetAr5(CH2)0-1 o Ar5(CH2)0-1;

R2 es H, F u OH;

Y es un enlace, -O- u -OCH2-;

B es Ar1, hetAr1, alquilo 1-6C o alcoxi(1-6C);

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, CF3, CF3O-, alcoxi(1-4C), hidroxialquilo(1-4C), alquilo(1-6C) y CN;

hetAr1 es un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, S y O, y está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, OH, CF3, NH2 e hidroxialquilo(1-2C);

El Anillo C es fórmula C-1, C-2 o C-3**Fórmula**

R3 es H, alquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), Ar2, hetCyc1, cicloalquilo(3-7C) o hetAr2; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) e hidroximetilo;

hetCyc1 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno;

R4 es H, OH, alquilo(1-6C), monofluoroalquilo(1-6C), difluoroalquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), tetrafluoroalquilo(2-6C), pentafluoroalquilo(2-6C), cianoalquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), dihidroxialquilo(2-6C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), aminoalquilo(1-6C), aminocarbonilalquilo(1-6C), alquilsulfonamido(1-3C)alquilo(1-6C), sulfamidoalquilo(1-6C), hidroxicarbonilalquilo(1-6C), hetAr3alquilo(1-6C), Ar3alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), monofluoroalcoxi(1-6C), difluoroalcoxi(1-6C), trifluoroalcoxi(1-6C), tetrafluoroalcoxi(2-6C), pentafluoroalcoxi(2- 6C), cianoalcoxi(1-6C), hidroxialcoxi(1-6C), dihidroxialcoxi(2-6C), aminoalcoxi(2-6C), aminocarbonilalcoxi(1-6C), hidroxicarbonilalcoxi(1-6C), hetCyc2alcoxi(1-6C), hetAr3alcoxi(1-6C), Ar3alcoxi(1-6C), (alcoxi 1-4C)alcoxi(1-6C), (alquilsulfonil 1-3C)alcoxi(1-6C), cicloalquilo(3-6C) [opcionalmente sustituido con F, OH, (alquilo 1-6C), alcoxi(1- 6C) o (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C)], hetAr4, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (alcoxicarbonilo 1-4C)alcoxi(1-6C), hidroxicarbonilalcoxi(1-6C), aminocarbonilalcoxi(1-6C), hetCyc2C(≥O)alcoxi(1-6C), hidroxi(alcoxi 1-3C)alcoxi(1- 6C), hidroxitrifluoroalcoxi(1-6C), alquilsulfonamido(1-3C)alcoxi(1-6C), alquilamido(1-3C)alcoxi(1-6C), di(alquil 1- 3C)aminocarboxi, hetCyc2C(≥O)O-, hidroxidifluoroalquilo(1-6C), (alquilcarboxi 1-4C)alquilo(1-6C), alcoxicarbonilo(1-6C), hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, (alcoxi 1-3C)aminocarbonilo, hetCyc3, halógeno, CN, trifluorometilsulfonil, N-(alquil 1-3C)piridinonilo, N-(trifluoroalquil 1-3C)piridinonilo, (alquilsiloxi 1-4C)alcoxi(1-6C), isoindolina-1,3-dionilalcoxi(1-6C) o N-(alquil 1-3C)oxadiazolonilo;

hetCyc2 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O, y está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), (alquilcarboxi 1-4C)alquilo(1-6C) y acilo(1-6C);

hetCyc3 es un heterociclo de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan de N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, CN, CF3, alquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), acilo(1-6C), alquilsulfonilo(1-6C), trifluorometilsulfonilo y (alcoxi 1-4C)carbonilo;

hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 átomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con alquilo(1-6C);

Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi(1-4C);

hetAr4 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, S y O y está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, CN, hidroxialquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3- 6C), (cicloalquilo 3-6C)CH2- (cicloalquilo 3-6C)C(≥O)-, (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquilsulfonilo(1- 6C), NH2, (alquil 1-6C)amino, di(alquil 1-6C)amino, (trifluoroalcoxi 1-3C), trifluoroalquilo(1-3C) y metoxibencilo; o un heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tienen 1-3 átomos de nitrógeno del anillo;

Ar4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, CN, CF3, CF3O-, alcoxi(1-6C), (alquilo 1-6C)OC(≥O)-, amino-carbonilo, alquiltio(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), (alquilo 1-6C)SO2-, HOC(≥O)- y (alcoxi 1-3C)(alquilo1-3C)OC(≥O)-;

R5 es H, alquilo(1-6C), monofluoroalquilo(1-6C), difluoroalquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), tetrafluoroalquilo(2- 6C), pentafluoroalquilo(2-6C), halógeno, CN, alcoxi(1-4C), hidroxialquilo(1-4C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-4C), (alquilo 1-4C)OC(≥O)-, alquiltio(1-6C), fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) y alcoxi(1-6C)], cicloalquilo(3-4C), amino, aminocarbonilo o trifluoro(alquil 1-3C)amido; o

R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), o

R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo del anillo que se selecciona de N, O o S, donde dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente por uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de (alquilo 1-6C)C(≥O)O-, acilo(1-6), alquilo(1-6C) y oxo, y dicho átomo del anillo de azufre está opcionalmente oxidado con S(≥O) o SO2;

hetAr5 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O o S, donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C) y CF3;

Ar5 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), CF3O-, alcoxicarbonilo(1-4C) y aminocarbonilo;

R3a es hidrógeno, halógeno, alquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) e hidroximetilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno;

R3b es hidrógeno, alquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) e hidroximetilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno;

R4a es hidrógeno, alquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, CN, CF3, CF3O-, alcoxi(1-6C), (alquilo 1- 6C)OC(≥O)-, aminocarbonilo, alquiltio(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), (alquilo1-6C)SO2-, HOC(≥O)- y (alcoxi 1- 3C)(alquilo1-3C)OC(≥O)-], o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, S y O y está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), (cicloalquilo 3-6C)CH2- (cicloalquilo 3-6C)C(≥O)-, (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquilsulfonilo(1-6C), NH2, (alquil 1-6C)amino, di(alquil 1-6C)amino, (trifluoroalcoxi 1-3C)trifluoroalquilo(1-3C) y metoxibencilo; y R5a es hidrógeno, halógeno, alquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) e hidroximetilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/037003.

Solicitante: ARRAY BIOPHARMA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3200 WALNUT STREET BOULDER, CO 80301 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ANDREWS, STEVEN W., BLAKE,JAMES,F, SEO,JEONGBEOB, HAAS,Julia, ALLEN,Shelley, JIANG,YUTONG, KOLAKOWSKI,GABRIELLE R, KERCHER,TIMOTHY, CONDROSKI,KEVIN R, HUANG,LILY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4375 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61K31/454 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/497 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.

PDF original: ES-2615738_T3.pdf

 

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