Compuestos bicíclicos de urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina útiles para el tratamiento del dolor.

Un compuesto que tiene la fórmula I: **Fórmula**

o estereoisómeros,

tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos, en la que: X es O, S, NH o N-CN;

el Anillo A es de fórmula A-1 o A-2 **Fórmula**

Y es H, halógeno, (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), alquilo(1-6C) [opcionalmente sustituido con 1-5 fluoros], cianoalquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), dihidroxialquilo(2-6C), aminocarbonilalquilo(1-6C), alcoxi(1-6C) [opcionalmente sustituido con 1-5 fluoros], CN, aminocarbonilo o (alcoxi 1-4C)carbonilo;

Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo(1-3C), alcoxi(1-3C) y CN;

B es NR1, O, un enlace, CRdRe, S o SO2;

D es NR1, O, un enlace, CRfRg, S o SO2;

E es NR1, O, un enlace o CRhRi, S o SO2;

F es CRjRk;

con la condición de que el anillo formado por B, D, E y F junto con los átomos a los que están unidos contenga al menos cinco átomos y ninguno o uno de B, D o E sea NR1 u O;

G es CRmRn;

K es NR1;

R1 es alquilo(1-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], cicloalquilo(1-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], (alcoxi 1-3C)alquilo(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], alquilo(1-6C)C(≥O)- o (alcoxi 1-6C)C≥O-;

Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj y Rk son independientemente H, OH, alquilo(1-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], cicloalquilo(3-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], (alcoxi 1-3C)alquilo(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], hidroxialquilo(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], cianoalquilo(2-6C), alcoxi(1-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros] o (alcoxi 1-3C)alcoxi(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros],

o uno de un par de Rd y Re, o Rf y Rg, o Rh y Ri, o Rj y Rk, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo(3-6C), oxetanilo o acetidinilo,

o uno de un par de Rd y Re, o Rf y Rg, o Rh y Ri, o Rj y Rk forman un grupo oxo,

y en la que solo uno de Rd y Re puede ser OH y ninguno es OH si B está conectado a un heteroátomo, y solo uno de Rf y Rg puede ser OH y ninguno es OH si D está conectado a un heteroátomo, y solo uno de Rh y Ri puede ser OH y ninguno es OH si E está conectado a un heteroátomo, y solo uno de Rj y Rk puede ser OH y ninguno es OH si F está conectado a un heteroátomo;

Rm es H, alquilo(1-3C) [opcionalmente sustituido con 1-5 fluoros], ciclopropilo o ciclobutilo, y

Rn es H o alquilo(1-3C) [opcionalmente sustituido con 1-5 fluoros], o

Rm y Rn en conjunto forman un grupo oxo;

Rp es H, alquilo(1-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], cicloalquilo(3-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], (alcoxi 1-3C)alquilo(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros], hidroxialquilo(2-6C) [opcionalmente sustituido con uno a cinco fluoros] o cianoalquilo (2-6C);

el Anillo C es de fórmula C-1 **Fórmula**

R3 es alquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), Ar2, hetCyc1, cicloalquilo(3-7C) o hetAr2;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo(1-6C);

hetCyc1 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O;

hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno;

R4 es OH, alquilo(1-6C), monofluoroalquilo(1-6C), difluoroalquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), tetrafluroalquilo(2-6C), pentafluroalquilo(2-6C), cianoalquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), dihidroxialquilo(2-6C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), aminoalquilo(1-6C), aminocarbonilalquilo(1-6C), alquil(1-3C)sulfonamidoalquilo(1-6C), sulfamidoalquilo(1-6C), hidroxicarbonilalquilo(1-6C), hetAr3alquilo(1-6C), Ar3alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), monofluoroalcoxi(1-6C), difluoroalcoxi(1-6C), trifluoroalcoxi(1-6C), tetrafluoroalcoxi(2-6C), pentafluoroalcoxi(2-6C), cianoalcoxi(1-6C), hidroxialcoxi(1-6C), dihidroxialcoxi(2-6C), aminoalcoxi(2-6C), hidroxilcarbonilalcoxi(1-6C), hetCyc2alcoxi(1-6C), hetAr3alcoxi(1-6C), Ar3alcoxi(1-6C), (alcoxi 1-4C)alcoxi(1-6C), (alquilsulfonil 1-3C)alcoxi(1-6C), cicloalquilo(3-6C) [opcionalmente sustituido con F, OH, (alquilo 1-6C), alcoxi(1-6C) o (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C)], hetAr4, hetAr4-O-, Ar4, hetCyc2(O)CH2-, (alcoxicarbonilo 1-4C)alcoxi(1-6C), hidroxicarbonilalcoxi(1-6C), aminocarbonilalcoxi(1-6C), hetCyc2C(≥O)alcoxi(1-6C), hidroxi(alcoxi 1-3C)alcoxi(1-6C), hidroxitrifluoroalcoxi(1-20 6C), alquil(1-3C)sulfonamidoalcoxi(1-6C), alquilamido(1-3C)alcoxi(1-6C), di(alquil 1-3C)aminocarboxi, hetCyc2C(≥O)O-, hidroxidifluoroalquilo(1-6C), (alquilcarboxi 1-4C)alquilo(1-6C), alcoxicarbonilo(1-6C), hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, (alcoxi 1-3C)aminocarbonilo, hetCyc3, halógeno, CN, trifluorometilsulfonil, N-(alquil 1-3C)oxadiazolonilo, hetAr5 o hetCyc4-O-;

hetCyc2 es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O y está opcionalmente sustituido con 1-2 grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), (alquilcarboxi 1-4C)alquilo(1-6C) y acilo(1-6C);

hetCyc3 es un heterociclo de 4-7 miembros que tiene 1-2 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, CN, alquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-30 6C), acilo(1-6C)-, alquilsulfonilo(1-6C), trifluorometilsulfonilo y (alcoxi 1-4C)carbonilo;

hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1-3 átomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, O y S y está opcionalmente sustituido con alquilo(1-6C);

Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi(1-4C);

hetAr4 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos del anillo que se seleccionan independientemente de N, S y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, CN, hidroxialquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), difluoroalquilo(1-6C), fluoroalquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), (cicloalquil 3-6C)CH2- (cicloalquil 3-6C)C(≥O)-, (alcoxi 1-3C)alquilo(1-6C), alcoxi(1-6C), alquilsulfonilo(1-6C), NH2, (alquil 1-6C)amino, di(alquil 1-6C)amino, (trifluoroalcoxi 1-3C), fluoro(alquil 1-6C)amino, difluoro(alquil 1-6C)amino, trifluoro(alquil 1-6C)amino y (cicloalquil 40 3-4C)amino;

hetAr5 es un grupo seleccionado de las estructuras: **Fórmula**

donde Rz es cicloalquilo(3-4C) o alquilo(1-3C) (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), en el que cada uno de dichos grupos hetAr5 está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de F y alquilo(1-3C) opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros.

hetCyc4 es un anillo heterocíclico unido por puente de 7-8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno del anillo y opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C) y halógeno;

Ar4 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de alquilo(1-6C), halógeno, CN, CF3, CF3O-, alcoxi(1-6C), (alquil 1-6C)OC(≥O)-, aminocarbonilo, alquiltio(1-6C), hidroxialquilo(1-6C), (alquil 1-6C)SO2-, HOC(≥O)- y (alcoxi 1-3C)(alquil 1-3C)OC(≥O)-;

R5 es alquilo(1-6C), monofluoroalquilo(1-6C), difluoroalquilo(1-6C), trifluoroalquilo(1-6C), tetrafluoroalquilo(2-6C), pentafluoroalquilo(2-6C), halógeno, CN, alcoxi(1-4C), hidroxialquilo(1-4C), (alcoxi 1-3C)alquilo(1-4C), (alquilo 1-4C)OC(≥O)-, alquiltio(1-6C), cicloalquilo(3-4C), amino, aminocarbonilo, trifluoro(alquil 1-3C)amido o fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan independientemente de halógeno, alquilo(1-6C) y alcoxi(1-6C)]; o

R4 y R5 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-6 miembros que tiene un heteroátomo del anillo que se selecciona de N, O o S, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de (alquilo 1-6C)C(≥O)O-, acilo(1-6C), alquilo(1-6C) y oxo, y dicho átomo del anillo de 15 azufre está opcionalmente oxidado con S(≥O) o SO2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2013/069951.

Solicitante: ARRAY BIOPHARMA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3200 WALNUT STREET BOULDER, CO 80301 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BLAKE,JAMES,F, HAAS,Julia, ALLEN,Shelley, ANDREWS,STEVEN WADE, JIANG,YUTONG, KOLAKOWSKI,GABRIELLE R, THOMAS,ALLEN A, WINSKI,SHANNON L, BRANDHUBER,BARBARA J, KERCHER,TIMOTHY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4155 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/416 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
  • A61K31/4162 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas heterocíclicos.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D231/40 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › acilados sobre el átomo de nitrógeno lateral.
  • C07D231/54 C07D 231/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/02 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › que contienen dos heterociclos.
  • C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D453/02 C07D […] › C07D 453/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina o isoquinuclidina, p. ej. alcaloides de quinina. › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.

PDF original: ES-2610975_T3.pdf

 

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