Taxanos unidos covalentemente a ácido hialurónico.

Un taxano ligado covalentemente a ácido hialurónico, en el que el enlace covalente se forma indirectamente entre el taxano y ácido hialurónico mediante un espaciador,

estando seleccionado dicho espaciador entre el grupo que consiste en cadenas lineales alifáticas sustituidas con uno o más grupos amino y más de un grupo carboxilo, en el que el enlace covalente entre el grupo amino del espaciador y los grupos carboxilo del ácido hialurónico es un enlace amida, y el enlace covalente entre los grupos hidroxilo del taxano y el grupo carboxilo del espaciador es un enlace de éster, en el que el porcentaje de enlace entre el ácido hialurónico y el taxano está entre un 0,1 % y un 35 %, y en el que el ácido hialurónico tiene un peso molecular de entre 400 y 230.000 Dalton.

Taxanos unidos covalentemente a ácido hialurónico Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a taxanos, en particular paclitaxel y docetaxel, unidos covalentemente a ácido hialurónico, al proceso para su preparación y a su uso en el campo de oncología, en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios y restenosis.

[0002] También se describen taxanos unidos covalentemente a derivados de ácido hialurónico.

Estado de la técnica

[0003] Los taxanos, en particular paclitaxel y docetaxel, actualmente comercializados con los nombres comerciales Taxol® y Taxotere®, son agentes anti-cáncer (Huizing M.T. et al., Cáncer Inv., 1995, 13: 381-404) que ejercen su efecto anti-proliferador por medio de actuación sobre la organización de los microtúbulos en el sistema de citoesqueleto celular. De hecho, por medio de la inhibición de la despolarización de dichos microtúbulos, evitan su reorganización dinámica normal que tiene lugar durante la división de células mitóticas (Manfredi J.J. et al., J. Cell Biol., 1982, 94:688-696).

[0004] Las principales indicaciones terapéuticas de paclitaxel son:

- terapia para cáncer de mama avanzado;

- terapia para sarcoma de Kaposi;

- terapia para carcinoma de pulmón (no microcitoma)

- carcinoma de ovario, resistente al tratamiento de quimioterapia convencional.

[0005] Además, también se usa dicha quimioterapia para tratar carcinoma de vejiga, próstata y endometrio.

[0006] Debido a que paclitaxel es insoluble en agua, se mezcla con Cremophor® EL (aceite de ricino) - alcohol etílico en una proporción de 1:1, en las composiciones farmacéuticas que se usan actualmente en quimioterapia contra el cáncer (Pfeifer R. W. et al., Am. J. Hosp. Pharm., 1993, 50:2520-2521). Normalmente esta formulación se usa para infusión continua intravenosa (entre 3 y 24 horas) a una dosificación de 135-175 mg/m.

[0007] La presencia de Cremophor® EL en la formulación mencionada anteriormente es la causa principal de reacciones adversas que normalmente tienen lugar durante la administración de paclitaxel, que varían desde ataques simples de urticaria a disnea y broncoespasmo, e incluso choque anafiláctico (Weiss, R. B. et al., J. Clin. Oncol., 1990, 8: 1263-1268).

[0008] Por este motivo, cualquier paciente que se disponga a recibir el tratamiento con una composición farmacéutica de paclitaxel Cremophor® EL debe seguir en primer lugar un protocolo de pre-medicación, con la administración de dexametasona, posiblemente asociada con una antihistamina.

[0009] A pesar de estas precauciones, hasta 40 % de los pacientes que reciben infusión intravenosa de paclitaxel todavía experimentan reacciones adversas más o menos graves.

[0010] Por tanto, se puede decir que la formulación de Taxol® que se encuentra actualmente en uso clínico, y los métodos usados para la administración de la misma, constituyen una limitación a su eficacia. Este es el motivo por el cual se está desarrollando investigación en busca de la síntesis de nuevas formulaciones farmacéuticas y hacia nuevas formulaciones químicas del fármaco anticáncer anterior, que sean solubles en agua.

[0011] Por ejemplo, los investigadores han intentado encapsular paclitaxel en liposomas, nanocápsulas y microesferas constituidas por una pared polimérica formada por co-polímeros biodegradables, tales como ácido poliláctico y co-polímeros no biodegradables, tales como etileno-vinilo-acetato.

[0012] Además, se han preparado microesferas que se cargan con paclitaxel formado por un polímero biodegradable, tal como poIifosfoéster, con el fin de crear un sistema para la liberación retardada de un fármaco en el sitio de tratamiento en la terapia para el carcinoma de pulmón (Nuijen, B. et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).

[0013] También han llevado a cabo intentos para preparar micelas de dicho fármaco anti-cáncer por medio de precipitación de paclitaxel en un disolvente orgánico con sales de fosfatidilcolina/bilis (Nuijen, B. et al., Investigational New Drugs, 2001, 19:143-153).

[0014] No obstante, estos nuevos sistemas para el encapsulado de paclitaxel pueden resultar problemáticos con respecto a la estabilidad, producción y reproducibilidad.

[0015] Además, se han llevado a cabo diversos intentos para disolver el fármaco con ciclodextrina, pero las nuevas formulaciones no aportaron los resultados deseados (Nuijen, B. et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143- 153).

[0016] La investigación clínica de nuevas formulaciones de paclitaxel que convierte el fármaco en más soluble en agua al tiempo que mantiene su eficacia como agente anti-cáncer, ha conducido a la síntesis de nuevos análogos modificados en las posiciones C2' y C7 (solicitud de patente de Estados Unidos N2 2001/0018531) así como también a la preparación de nuevos profármacos. Los profármacos son derivados del fármaco terapéuticamente inertes que se activan tras la introducción en el cuerpo. Una vez allí, tras procesos de hidrólisis espontánea y/o degradación enzimática, se libera el principio activo.

[0017] A la vista de esto, y por los motivos anteriormente mencionados, se han llevado a cabo muchos intentos para sintetizar nuevos profármacos que han conducido, por ejemplo, a la preparación de fármacos tales como acetil- paclitaxel (Mellado, W. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1984, 124(2): 329-336) o a la síntesis de nuevos ásteres de dicho fármaco con ácido succínico, glutárico y sulfónico sobre el carbono de la posición C2'. Se demostró, no obstante, que estos ásteres eran inestables en un entorno acuoso.

[0018] Además, se han sintetizado algunos derivados con un grupo éster de fosfonoxifenilpropionato en la posición C2' o C7, tales como paclitaxel-2'-carbonato, y una serie de nuevos ásteres de amino ácido de paclitaxel y sus derivados, con un grupo glutarilo en la posición C2'.

[0019] Se ha demostrado que glutaril-paclitaxel asparagina y glutaril-paclitaxel glutamina son los dos productos más solubles en agua obtenidos por medio del tipo de síntesis descrita anteriormente, pero son menos eficaces que paclitaxel por sí mismo (Nuijen, B. et al., Investigational New Drugs, 2001, 19:143-153).

[0020] También se sabe que se ha esterificado paclitaxel con ácido poli-L-glutámico para formar un nuevo derivado soluble en agua de dicho fármaco de quimioterapia, con una semi-vida en plasma significativamente más elevada que paclitaxel no conjugado (LiC et al., Cáncer Research, 1998, 58(11): 2404-2409).

[0021] También se ha derivatizado paclitaxel con PEG (polietilenglicol) por medio de esterificación del fármaco de quimioterapia en la posición C2'; no obstante, se ha demostrado que la nueva molécula es altamente soluble pero no muy estable.

[0022] Finalmente, se ha desarrollado recientemente un nuevo sistema de administración para el fármaco, por medio de la conjugación de paclitaxel con albúmina de suero humano (HSA). Se ha demostrado que el conjugado de paclitaxel-HSA es muy soluble en agua y capaz de transportar hasta 30 moléculas de fármaco de quimioterapia. No obstante, los experimentos llevados a cabo in vitro han mostrado que es menos eficaz frente al cáncer que paclitaxel por sí mismo (Nuijen, B. et al., Investigational New Drugs, 2001, 19:143-153).

[0023] Recientemente, los investigadores han sintetizado un nuevo sistema de administración de paclitaxel esterificado con ácido hialurónico previamente modificado (en lo sucesivo denominado "HA"), haciendo reaccionar HA con moléculas de hidrazida ligadas al grupo carboxilo de HA por medio de un enlace amida (Luo Y et al., Biomacromolecules 2000, 1(2): 2008-218; patente de Estados Unidos N2 5.874.417). Este nuevo sistema de administración de paclitaxel permite que el fármaco vaya directamente a la superficie de la membrana de la célula cancerígena diana, caracterizada por la sobre-expresión del receptor para HA, CD44. Por consiguiente, se demuestra que paclitaxel ligado a HA funcionalizado con una hidrazida es capaz de unirse específicamente a CD44 de la célula cancerígena, y de este modo permite (gracias a un proceso de endocitosis) la entrada en el citoplasma celular, donde se puede liberar enzimáticamente y activar, desbloqueando su inhibición de la despolarización de tubulina y, por tanto, la división celular. Este mecanismo de transporte selectivo del fármaco se denomina "establecimiento de dianas celulares".

[0024] Además, se sabe que HA se puede usar como vehículo para fármacos anti-cáncer en composiciones farmacéuticas en las cuales HA se asocia con (y no se une covalentemente a) fármacos de quimioterapia, tales como paclitaxel, para aumentar su... [Seguir leyendo]

1. Un taxano ligado covalentemente a ácido hialurónico, en el que el enlace covalente se forma indirectamente entre el taxano y ácido hialurónico mediante un espaciador, estando seleccionado dicho espaciador entre el grupo que consiste en cadenas lineales alifáticas sustituidas con uno o más grupos amino y más de un grupo carboxilo, en el que el enlace covalente entre el grupo amino del espaciador y los grupos carboxilo del ácido hialurónico es un enlace amida, y el enlace covalente entre los grupos hidroxilo del taxano y el grupo carboxilo del espaciador es un enlace de áster, en el que el porcentaje de enlace entre el ácido hialurónico y el taxano está entre un 0,1 % y un 35 %, y en el que el ácido hialurónico tiene un peso molecular de entre 400 y 230.000 Dalton.

2. El taxano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el taxano está seleccionado entre paclitaxel y docetaxel.

3. El taxano de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho taxano es paclitaxel.

4. El taxano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el ácido hialurónico se salifica con bases orgánicas y/o inorgánicas.

5. Una composición farmacéutica que comprende como sustancia activa al menos un taxano ligado covalentemente a ácido hialurónico como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en combinación con excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, para administración oral, intravenosa, arterial, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal o transdérmica, o por inyección directa en un sitio tumoral.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, para administración por vía oral.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, que además comprende una o más sustancias biológica o farmacológicamente activas.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dichas sustancias biológica o farmacológicamente activas están seleccionadas entre el grupo que consiste en esteroides, hormonas, factores tróficos, proteínas, vitaminas, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, fármacos de quimioterapia, agentes de bloqueo de calcio, antibióticos, antivíricos, interleucinas y citoquinas.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha sustancia biológica o farmacológicamente activa es interferón.

11. El taxano de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso como medicamento.

12. Uso de un taxano ligado covalentemente a ácido hialurónico como se define en las reivindicaciones 1-4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores, patologías auto-inmunitarias o restenosis.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el tratamiento de los tumores comprende quimioterapia para cáncer de mama, cáncer de ovario y/o endometrio, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, de próstata y/o vejiga, cáncer gástrico y/o intestinal, leucemia y/o sarcoma de Kaposi.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dichas patologías auto-inmunitarias se escogen entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, tiroiditis de Hashimoto, lupus eritematoso sistémico y glomerulonefritis auto- inmunitaria.

15. Uso del taxano ligado covalentemente a ácido hialurónico como se define en las reivindicaciones 1-4, para el revestimiento de endoprótesis vasculares y dispositivos médicos.

16. Endoprótesis vasculares y dispositivos médicos revestidos mediante un taxano ligado covalentemente a ácido hialurónico como se define en las reivindicaciones 1-4.

17. Un proceso para la preparación de un taxano ligado covalentemente a ácido hialurónico mediante un espaciador, como se define en la reivindicación 1, en el que el enlace amida se forma por activación de los grupos carboxilo de ácido hialurónico mediante un agente de activación, permitiendo un enlace con el grupo amino del espaciador, ligado previa o posteriormente al taxano.

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, que además comprende la etapa de purificación del taxano obtenido ligado covalentemente a ácido hialurónico.