SISTEMAS ANTIFÚNGICOS BIOINSPIRADOS.

Sistemas antifúngicos bioinspirados. La presente invención se refiere a nuevos sistemas basados en sustratos que contienen moléculas de ergosterol covalentemente unidas y que son capaces de incorporar compuestos antifúngicos imitando la unión del antifúngico a la pared de los hongos.

Cuando los sistemas de la invención cargados con antifúngicos están en presencia de hongos se acelera el proceso de cesión al establecerse una competencia por el antifúngico entre el ergosterol de los sistemas de la invención y el ergosterol de la pared de los hongos. Los sistemas según la invención son útiles para la prevención de la colonización por hongos y/o el tratamiento de infecciones por hongos, en aplicaciones como sistema de liberación de ingredientes activos antifúngicos, y embalajes o recubrimiento de superficies de trabajo.

Sistemas antifúngicos bioinsnirados Sector de la técnica

La presente invención se dirige a sistemas para la prevención de la colonización por hongos y/o al tratamiento antifúngico.

Antecedentes de la invención

Las infecciones por hongos todavía son una importante causa de mortalidad y originan un considerable coste a los sistemas de salud. La mayor incidencia se produce en individuos con el sistema inmune deprimido y en individuos que deben utilizar dispositivos médicos como por ejemplo catéteres, sondas o implantes. Algunos microorganismos pueden adherirse fácilmente a estos dispositivos médicos y crecer sobre su superficie formando biofilms difíciles de eliminar, lo que puede conducir a infecciones locales o incluso sistémicas. En el ámbito de la alimentación, la contaminación por hongos tiene también una gran trascendencia sanitaria y económica.

Una solución del estado de la técnica es dotar a las superficies de los dispositivos médicos, a los plásticos o materiales destinados a entrar en contacto con alimentos, de compuestos antifúngicos. Esto puede realizarse mediante el depósito de sustancias que contienen antifúngicos sobre las superficies antes mencionadas, como por ejemplo mediante impregnación o mediante unión electrostática del antifúngico a una superficie sobre la que se ha adsorbido un surfactante catiónico. Otra opción es fúncionalizar dichas superficies y unir el antifúngico de modo que se puedan ceder cantidades más elevadas de antifúngico en fases tempranas para evitar la colonización y que se mantenga liberación durante un tiempo prolongado.

En Acta Biomaterialia, 2010, 6, 1398-1404, se describen materiales basados en polipropileno y polietileno fúncionalizados con ciclodextrinas las cuales están cargadas con miconazol para prevenir la formación de biofilm de Candida albicans. Sin embargo, en estos sistemas la capacidad de carga del antifúngico está limitada por la afinidad de la ciclodextrina, y por otro lado, cuando el dispositivo médico está en contacto con los fluidos corporales del individuo el antifúngico se libera aunque no exista una infección por hongos, por lo que el individuo recibe una dosis de medicamento que no necesita.

En Mycopathologia, 2010, 169 (3), 167-74, los autores describen la incorporación de nistatina y miconazol a polidimetilsiloxano mediante dos técnicas: a) curado del

polidimetilsiloxano en presencia de una disolución del antifúngico, y b) impregnación del polidimetilsiloxano con una disolución del antifúngico. En ninguno de los dos casos hay una unión covalente del polidimetilsiloxano con el antifúngico, y además en el método b) es necesario añadir un disolvente orgánico para hinchar el polímero y hacer posible así que la impregnación se efectiva. Un disolvente recurrente en este caso es el diclorometano, contaminante y volátil. Por otro lado, estos sistemas liberan el antifúngico aunque el hongo no esté presente y no sea necesario el tratamiento.

Descripción breve de la invención

Los autores de la presente invención han desarrollado nuevos sistemas basados en sustratos que contienen moléculas de ergosterol covalentemente unidas y son capaces de incorporar compuestos antifúngicos. Una ventaja de la invención es que los sistemas de la invención son capaces de incorporar compuestos antifúngicos en su superficie en una densidad superior en comparación con otros sistemas del estado de la técnica.

Más en concreto, y dado que las moléculas de ergosterol tienen cierta afinidad por compuestos antifúngicos, cuando los sistemas de la invención están en presencia de hongos se genera una competencia con el ergosterol de los sistemas de la invención. Y así, una ventaja adicional de los sistemas de la invención es que la liberación del compuesto antifúngico tiene lugar solamente en presencia de hongos, y por el contrario, el compuesto antifúngico se mantiene asociado al sistema en ausencia de hongos.

Así, en un aspecto la invención se dirige a un sistema que comprende un sustrato, donde dicho sustrato se une a moléculas de ergosterol mediante enlaces covalentes.

En otro aspecto la invención se dirige a un implante, un dispositivo médico, catéter, film y a lentes de contacto que comprenden un sistema como se ha descrito anteriormente.

En otro aspecto la invención se dirige a un envoltorio o recubrimiento de dispositivos médicos, un recubrimiento de sistemas de liberación, un recubrimiento de alimentos, un envase de alimentos o complementos nutricionales, un cosmético o recubrimiento de cosméticos, o un recubrimiento de superficies de trabajo que comprende un sistema como se ha descrito anteriormente.

En otro aspecto la invención se dirige al uso de un sistema como se ha descrito anteriormente, como sistema de liberación de ingredientes activos antifúngicos.

Un aspecto adicional de la invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un sistema como se ha descrito anteriormente, que comprende una reacción entre el ergosterol y un sustrato funcionalizado.

Descripción de las figuras

Figura 1. Imágenes SEM de laminas de goma de silicona no modificada (A), de laminas de goma de silicona TAS206 modificada con glicidilmetacrilato (B) y de goma de silicona TAS206 modificada con glicidilmetacrilato (GMA) y con erogosterol inmovilizado (C), a diferentes ampliaciones.

Figura 2A. Cantidades de natamicina incorporada a láminas de goma de silicona (SR) sin funcionalizar (o), y de láminas de SR-g-GMA sin ergosterol (<|TAS156,0TAS285) o con ergosterol inmovilizado (TAS 188V 45.2 mg/g; TAS219^ 69.5 mg/g; TAS159A 110.4 mg/g; TAS253^ 100.8 mg/g).

Figura 2B. Cantidades de miconazol incorporado a láminas de goma de silicona (SR) sin funcionalizar (o), y de láminas de SR-g-GMA sin ergosterol (TAS287<1) o con ergosterol inmovilizado (TAS113« 15.2 mg/g; TAS251n 53.4 mg/g; TAS203*74.7 mg/g; TAS217# 100.5 mg/g).

Figura 2C. Cantidades de nistatina incorporada a láminas de goma de silicona (SR) sin funcionalizar (o), y de láminas de SR-g-GMA sin ergosterol (TAS277<1) o con ergosterol inmovilizado (TAS113« 15.2 mg/g; TAS251n 53.4 mg/g; TAS203*74.7 mg/g; TAS217# 100.5 mg/g).

Figura 3A. Perfiles de cesión de natamicina en tampón HEPES a partir de láminas de goma de silicona (SR) sin funcionalizar (o), y de láminas de SR-g-GMA sin ergosterol (<]TAS156,OTAS285) o con ergosterol inmovilizado (TAS188V 45.2 mg/g; TAS219^ 69.5 mg/g; TAS159A 110.4 mg/g; TAS253^ 100.8 mg/g).

Figura 3B. Perfiles de cesión de natamicina en dispersión de liposomas de ergosterol en tampón HEPES a partir de láminas de goma de silicona (SR) sin funcionalizar (o), y de láminas de SR-g-GMA sin ergosterol (<|TAS156,OTAS285) o con ergosterol inmovilizado (TAS188V 45.2 mg/g; TAS219^ 69.5 mg/g; TAS159A 110.4 mg/g; TAS253^ 100.8 mg/g).

Figura 3C. Perfiles de cesión de nistatina en tampón HEPES a partir de láminas de goma de silicona (SR) sin funcionalizar (o), y de láminas de SR-g-GMA sin ergosterol

(TAS277<I) o con ergosterol inmovilizado (TAS198» 14 mg/g; TAS213d 67.5 mg/g; TAS210* 86.3 mg/g; TAS160# 104.3 mg/g).

Figura 3D. Perfiles de cesión de nistatina en dispersión de liposomas de ergosterol en tampón HEPES a partir de láminas de goma de silicona (SR) sin funcionalizar (o), y de láminas de SR-g-GMA sin ergosterol (TAS277<1) o con ergosterol inmovilizado (TAS198» 14 mg/g; TAS213d 67.5 mg/g; TAS210* 86.3 mg/g; TAS160# 104.3 mg/g). Figura 4. Resultados de los ensayos microbiológicos llevados a cabo con Aspergillus fumigatus (fila superior) y con Candida albicans (fila inferior). Los discos de goma de silicona, SR, no dieron lugar a halos de inhibición (fotos Al y A2). Los discos de SR cargados con 0.37 mg/g de nistatina provocaron pequeños halos de inhibición (fotos B1 y B2). Los discos de SR-g-GMA con 53.4 mg/g de ergosterol inmovilizado (TAS251) incorporaron 0.71 mg/g de nistatina y dieron lugar a halos de inhibición mucho mayores (ClyC2).

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Alquilo se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, acíclica, formada por átomos de carbono e hidrógeno sin insaturaciones, de 1 a 12, preferiblemente de uno a ocho, átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, que opcionalmente puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tioalcoxi, un grupo heteroalquilo, un grupo alquenilo, un grupo heterocíclico o CF3, por ejemplo, metilo, etilo, «-propilo, /-propilo, «-butilo, f-butilo, «-pentilo, ciclopropilo,... [Seguir leyendo]

1. Sistema que comprende un sustrato, donde dicho sustrato se une a moléculas de ergosterol mediante enlaces covalentes.

2. Sistema, según la reivindicación 1, caracterizado porque el ergosterol se une al sustrato mediante enlaces covalentes dispuestos en la superficie del sustrato.

3. Sistema, según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el ergosterol se une al sustrato mediante un enlace covalente a través de una cadena lateral.

4. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sustrato se selecciona de entre sílice, titanio, zirconio, polímeros de silicio, algodón, lana, nylon, vidrio, poliolefinas, polivinilos, poliestireno, poliamidas, poliuretano, politereftalato de etileno (PET), polietilenimina, polilactona, policaprolactona, poliéster, polisiloxanos, polianhidrido, poliurea, policaibonato, polisulfona, poliacrilonitrilo, polióxido de etileno, policicloctano, polímeros acrílicos, y sus copolímeros, opcionalmente sustituidos.

5. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde las cadenas laterales comprenden una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, de entre 2 a 21 átomos de carbono, opcionalmente dicha cadena incorpora uno o más grupos funcionales seleccionados entre éter, -C(=0)-, -C(=0)-0-, -C(=0)-NRa-, alquenilo, y opcionalmente dicha cadena está sustituida por grupos hidroxilo, alcoxi, -NRaRb y alquenilo,

donde Ra y Rb se seleccionan de forma independiente de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo.

6. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende goma de silicona unida a moléculas de ergosterol mediante enlaces éter a través de cadenas laterales de estructura L5

O

7. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde además el ergosterol asocia ingredientes activos antifungicos seleccionados entre polienos, azoles y alilaminas, y sus combinaciones.

8. Sistema según la reivindicación 7, donde los polienos se seleccionan entre nistatina, natamicina y anfotericina, y sus combinaciones.

9. Sistema según la reivindicación 7, donde los azoles se seleccionan entre miconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, ravuconazol, posaconazol, y sus combinaciones.

10. Sistema según la reivindicación 7, donde las alilaminas se seleccionan entre terbinafina y naftifina, y sus combinaciones.

11. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el ingrediente activo antifúngico es nistatina o natamicina.

12. Dispositivo médico que comprende un sistema según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11.

13. Implante que comprende un sistema según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11.

14. Catéter que comprende un sistema según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11.

15. Film que comprende un sistema según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11.

16. Lentes de contacto que comprenden un sistema según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11.

17. Uso de un sistema, como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, como sistema de liberación de ingredientes activos antifúngicos.

18. Uso de un sistema, como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, como superficie de trabajo.

19. Uso del film según la reivindicación 15, como recubrimiento de superficies.

20. Uso de un sistema, como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, como embalaje de dispositivos médicos, envoltorio o recubrimiento de dispositivos médicos, recubrimiento de sistemas de liberación, material de acondicionamiento de sistemas de liberación.

21. Uso de un sistema como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, como recubrimiento de alimentos, envases de alimentos o complementos nutricionales.

22. Uso de un sistema como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, como cosmético o recubrimiento de cosméticos.

23. Procedimiento para la preparación de un sistema como se ha descrito en la reivindicación 1, que comprende la reacción entre ergosterol y un sustrato funcionalizado.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, que comprende además una etapa en la que se pone en contacto el sistema según se ha descrito en la reivindicación 1 y una disolución que comprende un ingrediente activo antifúngico.

25. Sistema obtenible mediante el procedimiento descrito en la reivindicación 23.