Sales de aminas orgánicas de derivados de ácido aminobenzoico, y método para su producción.

Una sal de amina orgánica o una sal con iones de amonio cuaternario de ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4- hidroxi-3-tienil]etiliden}hidrazino)carbono-tioil]amino}benzoico.

Sales de aminas orgánicas de derivados de ácido aminobenzoico, y método para su producción Campo técnico

La presente invención se refiere a activadores del receptor de trombopoyetina novedosos, que son sales de aminas orgánicas de ácido 3-{[((2E)-2-{1 -[5-(4-t-but¡lfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etiliden}hidrazino)carbono-tioil]amino}benzoico. Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades acompañadas de recuentos de plaquetas anormales o agentes de aumento de plaquetas.

Técnica anterior

El ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidrox¡-3-t¡enil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzo¡co (denominado en lo sucesivo Compuesto A) es útil como un activador del receptor de la trombopoyetina. El Compuesto A se describe en el documento WO4/18683 (Documento de Patente 1) y el documento JP-A-26-527187 (Documento de Patente 2) como un compuesto incluido en la fórmula general junto con sus tautómeros, profármacos o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El Compuesto A se describe en la el documento US 26/94694 A1 (Documento de Patente 3) como un compuesto específico. En cuanto a sales del Compuesto A, aunque las sales de metales alcalinos y similares se mencionan como sales farmacéuticamente aceptables, no se describen sales específicas como ejemplos de trabajo.

Documento de la técnica anterior

Documento de Patente 1: WO4/18683 Documento de Patente 2: JP-A-26-527187 Documento de Patente 3: US 26/94694 A1

Descripción de la invención

Problema técnico

Un objeto de la presente invención es proporcionar sales novedosas de ácido 3-{[((2E)-2-(1-[5-(4-t-butilfenil)-4- h¡drox¡-3-t¡en¡l]et¡l¡den}h¡draz¡no)carbonotio¡l]am¡no}benzo¡co que tienen propiedades útiles tales como mejores propiedades farmacocinéticas y estabilidad en comparación con la forma libre y sus sales de metales alcalinos y medicamentos que las contienen como ingredientes activos. Otro objeto de la presente Invención es proporcionar un método para producir las sales novedosas anteriormente mencionadas.

Solución a los problemas

Como resultado de una extensa Investigación para resolver los problemas mencionados anteriormente, los autores de la presente invención han encontrado sales de aminas orgánica o sales de amonio cuaternario de ácido 3-{[((2E)- 2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzoico novedosas, medicamentos que contienen dichas sales de aminas orgánicas o sales de amonio cuaternario como ingredientes activos y un método para producir dichas sales de aminas orgánicas o sales de amonio cuaternario. Sorprendentemente, estas sales de aminas orgánicas o sales de amonio cuaternario tienen ventajas útiles cuando se utilizan como agentes terapéuticos. Es decir, estas sales de aminas orgánicas o sales de amonio cuaternario muestran propiedades farmacocinéticas y/o estabilidad notablemente mejores en comparación con su forma libre y las sales de metales alcalinos.

A saber, la presente invención proporciona:

(1) Una sal de amina orgánica o una sal con iones de amonio cuaternario de ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t- butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzoico ácido.

(2) La sal de amina orgánica o la sal con el ion de amonio cuaternario de acuerdo con el apartado (1), en donde la sal de amina orgánica o de amonio cuaternario es una amina orgánica o una sal de amonio cuaternario que tiene un grupo hidroxi.

(3) La sal de amina orgánica o la sal con el ion de amonio cuaternario de acuerdo con el apartado (2), en donde la sal de amina orgánica o de amonio cuaternario que tiene un grupo hidroxi es etanolamina, trometamina o colina.

(4) Sal de etanolamina de ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-

tienil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzoico.

(5) Sal de trometamina de ácido 3-([((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-

tienil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzoico.

(6) Sal de colina de ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3- tienil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzoico.

(7) Un medicamento que contiene una sal de amina orgánica o una sal con iones de amonio cuaternario como se define en uno cualquiera de los apartados (1) a (6) como ingrediente activo.

(8) El medicamento de acuerdo el apartado (7), que es un activador del receptor de trombopoyetina.

(9) El medicamento de acuerdo con el apartado (7), que es un agente de aumento de plaquetas.

(1) Un método para producir una sal de amina orgánica o una sal con iones de amonio cuaternario de

ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzoico, que comprende hacer reaccionar ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-h¡drox¡-3-

tienil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]am¡no}benzo¡co con una sal amina orgánica o de amonio cuaternario en un disolvente.

(11) El método de acuerdo con el apartado (1), en donde la reacción se lleva a cabo de a 7°C, y la sal de amina orgánica o de amonio cuaternario resultante se cristaliza.

(12) El método de acuerdo con los apartados (1) u (11), en donde la sal de amina orgánica o amonio cuaternario es etanolamina, trometamina o colina.

(13) El método de acuerdo con los apartados (1) u (11), en donde la amina orgánica es etanolamina, y el disolvente es acetonitrilo.

(14) El método de acuerdo con los apartados (1) u (11), en donde la amina orgánica es trometamina, el disolvente es tetrahidrofurano, y después de la formación de la sal de amina orgánica, la sal de amina orgánica se cristaliza mediante la adición de acetonitrilo al disolvente.

(15) El método de acuerdo con los apartados (1) u (11), en donde la amina orgánica es trometamina, el disolvente es una mezcla de disolventes de acetona y agua, y después de la formación de la sal de amina orgánica, la sal de amina orgánica se cristaliza mediante la sustitución de disolvente por 1-propanol.

(16) El método de acuerdo con los apartados (1) u (11), en donde la sal de amina orgánica o de amonio cuaternario es colina, y el disolvente es acetonitrilo.

Efectos ventajosos de la invención

Las sales de aminas orgánicas de la presente invención tienen propiedades útiles como ingrediente activo de medicamentos tales como activadores del receptor de trombopoyetina y agentes de aumento de plaquetas tales como excelentes propiedades farmacocinéticas y/o estabilidad.

Descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico que muestra los resultados de una prueba de absorción oral en perros en el EJEMPLO y muestra las concentraciones plasmáticas - perfiles de tiempo de los niveles de Compuesto A (Ácido Libre), la sal de potasio del Compuesto A (Sal de Potasio), la sal de colina del Compuesto A (Sal de Colina), la sal de etanolamina del Compuesto A (Sal de Etanolamina) y la sal de trometamina del Compuesto A (Sal de Trometamina).

Descripción de las realizaciones

En la presente invención, "t" denota terciario.

En primer lugar, se explicará el Compuesto A en la presente invención.

El Compuesto A es el ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidrox¡-3-

tien¡l]et¡l¡den}hidrazino)carbonotioil]am¡no}benzo¡co. La fórmula estructural del compuesto A está representada por la siguiente fórmula (II).

**(Ver fórmula)**

Fórmula (II)

El Compuesto A cubre sus isómeros geométricos y tautómeros de los mismos. El Compuesto A también cubre una mezcla que contiene sus isómeros geométricos o tautómeros del mismo a una razón arbitraria.

Aunque el compuesto A cubre el ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3- tienil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzoico (E isómero) y su isómero geométrico ácido 3-{[((2Z)-2-{1-[5-(4-t- butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzoico (isómero Z), en la presente invención, es preferiblemente el isómero E.

A continuación, se describirán las aminas orgánicas de la presente invención.

En la presente invención, una amina orgánica significa un compuesto obtenido mediante la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno en el amoniaco por grupos hidrocarbonados.

Las aminas orgánicas de la presente invención incluyen aminas primarias que tienen un grupo hidrocarbonado que puede tener un sustituyente, aminas secundarias que tienen dos grupos hidrocarbonados que pueden tener un sustituyente y aminas terciarias que tienen tres grupos hidrocarbonados que pueden tener un sustituyente.

Una sal de amonio cuaternario está en forma de una sal con un contra-anión... [Seguir leyendo]

1. Una sal de amina orgánica o una sal con iones de amonio cuaternario de ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4- hidroxi-3-tienil]etiliden}hidrazino)carbono-tioil]amino}benzoico.

2. La sal de amina orgánica o la sal con el ion de amonio cuaternario de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la amina orgánica o la sal de amonio cuaternario es una amina orgánica o sal de amonio cuaternario que tiene un grupo hidroxi.

3. La sal de amina orgánica o la sal con el ion de amonio cuaternario de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la amina orgánica o la sal de amonio cuaternario que tiene un grupo hidroxi es etanolamina, trometamina o colina.

4. La sal orgánica de amina o la sal con el ion de amonio cuaternario de acuerdo con la reivindicación 1, que es la

sal de etanolamina de ácido 3-[[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tien¡l]etiliden}hidrazino)carbono-

tioil]amino}benzoico.

5. La sal orgánica de amina o la sal con el ion de amonio cuaternario de acuerdo con la reivindicación 1, que es la

sal de trometamina de ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etiliden}hidrazino)carbono-

tioil]amino}benzoico.

6. La sal orgánica de amina o la sal con el ion de amonio cuaternario de acuerdo con la reivindicación 1, que es la sal de colina de ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzoico.

7. Un medicamento que contiene la sal de amina orgánica o la sal con el ion de amonio cuaternario como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 como ingrediente activo.

8. El medicamento de acuerdo con la Reivindicación 7, que es un activador del receptor de trombopoyetina.

9. El medicamento de acuerdo con la Reivindicación 7, que es un agente de aumento de plaquetas.

1. Un método para producir una sal de amina orgánica o una sal con iones de amonio cuaternario de ácido 3- {[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tienil]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzoico, que comprende hacer reaccionar el ácido 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butilfenil)-4-hidroxi-3-tien¡l]etiliden}hidrazino)carbonotioil]amino}benzoico con una amina orgánica o una sal de amonio cuaternario en un disolvente.

11. El método de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde la reacción se lleva a cabo de a 7°C, y la sal de amina orgánica resultante o la sal con el ion de amonio cuaternario se cristaliza.

12. El método de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 11, en donde la amina orgánica o la sal de amonio cuaternario es etanolamina, trometamina o colina.

13. El método de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 11, en donde la amina orgánica es etanolamina, y el disolvente es acetonitrilo.

14. El método de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 11, en donde la amina orgánica es trometamina, el disolvente es tetrahidrofurano, y después de la formación de la sal de amina orgánica, la sal de amina orgánica se cristaliza mediante la adición de acetonitrilo al disolvente.

15. El método de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 11, en donde la amina orgánica es trometamina, el disolvente es una mezcla disolvente de acetona y agua, y después de la formación de la sal de amina orgánica, la sal de amina orgánica se cristaliza remplazando el disolvente por 1-propanol.

16. El método de acuerdo con la Reivindicación 1 o 11, en donde la amina orgánica o la sal de amonio cuaternario es colina, y el disolvente es acetonitrilo.