Procedimiento para la preparación de sales cuaternarias de alcaloides de N-alquil morfinano.

Un procedimiento para la preparación de un derivado cuaternario de un alcaloide de morfinano N-sustituido terciario que tiene un sustituyente C(3)-hidroxi,

comprendiendo el procedimiento (i) combinar un sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario con un agente alquilante en un sistema disolvente anhidro para formar una mezcla producto de reacción que contiene el derivado cuaternario del sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario y cualquier sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario que no haya reaccionado, comprendiendo el sistema disolvente un disolvente dipolar aprótico anhidro constituyendo el disolvente dipolar aprótico al menos 25% en peso del sistema disolvente y (ii) añadir un ácido anhidro a la mezcla producto de reacción para suprimir la ionización de los productos secundarios C(3)-alcoxilados; en donde el sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario tiene la estructura de Fórmula 11 y el derivado cuaternario tiene la estructura de Fórmula 11A:

en donde

A es -C(O)-, -C(S)-, -C(≥CH2)-, -CH(A1)- o -C(A1)≥,

A1 es hidroxi, alcoxi, o aciloxi,

R1 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,

R2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,

X- es un haluro, sulfato, sulfonato, fluoroborato, fluorosulfonato, metilsulfato, etilsulfato,

trifluorometanosulfonato, hexacloroantimonato, hexafluorofosfato, o tetrafluoroborato;

Y, si está presente, es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, o aciloxi, y

las líneas de trazos entre los átomos de carbono en las posiciones 6 y 7, 7 y 8, y 8 y 14, respectivamente, representan (i) enlaces sencillos carbono-carbono, (ii) enlaces sencillos carbono-carbono entre las posiciones 6 y 7 y entre las posiciones 8 y 14, y un enlace doble entre las posiciones 7 y 8, o (iii) enlaces dobles carbono-carbono conjugados entre las posiciones 6 y 7 y las posiciones 8 y 14, con la condición de que Y no está presente si hay un doble enlace entre los carbonos en las posiciones 8 y 14.

Procedimiento para la preparación de sales cuaternarias de alcaloides de N-alquil morfinano Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a procesos mejorados para la síntesis de sales N-alquil cuaternarias de alcaloides de morfinano sustituidos con hidroxi en C(3), tales como metobromuro de naltrexona.

Antecedentes de la invención

Los derivados N-metlI cuaternarios de alcaloides de morfinano, tales como la naltrexona ((5a)-17- (ciclopropilmetil)-

4.5- epoxl-3,14-dlh¡drox¡morfinan-6-ona denominada a veces N-ciclopropilmetil-noroximorfona) y la naloxona ((5a)-

4.5- epoxl-3,14-d¡h¡droxl-17-(2-propen¡l)morfinan-6-ona denominada a veces N-alil-noroximorfona) tienen propiedades farmacológicas útiles como antagonistas potentes del receptor mu. Se unen a los receptores periféricos situados principalmente en el tracto gastrointestinal, actúan como antagonistas y mitigan eficazmente algunos de los efectos secundarios no deseables de la terapia con opiáceos tales como el estreñimiento y las náuseas. Debido a su carga Iónica, sin embargo, no atraviesan la barrera hematoencefálica en el sistema nervioso central; por lo tanto, la actividad central de los opiáceos responsables de alivio del dolor no está bloqueada en presencia de estos derivados cuaternarios.

En La Patente de los Estados Unidos Núm. 4.176.186, Goldberg et al. describen generalmente la preparación de derivados cuaternarios de ciertos alcaloides de morfinano mediante cuaternizaclón de un alcaloide de morfinano N- sustltuldo terciario con un agente de metilación tal como bromuro de metilo, yoduro de metilo o sulfato de dlmetllo. Goldberg et al. describen que el propio agente de metilación se puede utilizar como disolvente o, alternativamente, se puede utilizar otro medio disolvente tal como metanol, etanol, u otros alcoholes, cloruro de metlleno, cloroformo, tetrahidrofurano, dloxano, dlmetllformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, nitrometano o trlamlda hexametllfosfórlca. Goldberg et al. establecen que prefieren especialmente la acetona debido a que el producto precipita en forma cristalina pura durante la reacción, y en su Ejemplo 5, disuelven N-ciclopropllmetlInoroximorfona en una mezcla que consiste en 5 mL de acetona absoluta y ,5 mL de dimetilformamida y a continuación mezclan la disolución resultante con bromuro de metilo. El bromuro de metilo se utiliza en exceso, un exceso mayor de seis veces en moles con respecto a la base libre, durante un periodo de 3 semanas en un recipiente a presión.

En el documento WO 24/43964, Cantrell et al. describen un procedimiento para la síntesis de metobromuro de naltrexona. Por ejemplo, se hicieron reaccionar 1 g de base de naltrexona con bromuro de metilo (MeBr) en 1- metilpirrolidinona (NMP) de 61 a 65°C para proporcionar 85 g de un metobromuro de naltrexona crudo en aproximadamente 6 mol.% De rendimiento de aproximadamente 9% de pureza metobromuro de naltrexona (véase el Ejemplo 1). La purificación del producto bruto se llevó a cabo en tres etapas para proporcionar metobromuro de naltrexona puro; además, 2% de la naltrexona sin reaccionar se eliminó de los flujos de residuos, una pérdida significativa. Si bien este procedimiento constituye un progreso significativo en la síntesis de metobromuro de naltrexona y otros alcaloides de morfinano cuaternario, subsiste la necesidad de una mejora adicional.

En el documento WO 26/127899, Doshan et al. describen una síntesis estereoselectiva del isómero R de metobromuro de naltrexona mediante cuaternización de una 3-O-protegido-naltrexona con un agente de metilación seguido de la eliminación del grupo protector. Se ha mostrado que la N-metilación de alcaloides de morfinano terciarios en un estudio de RMN publicado previamente es altamente estereoselectiva produciendo el isómero R; (Véase Funke y de Graaf, J. Chem. Soc., Perkins Trans. II, 1985, 385). En la síntesis descrita por Doshan et al. (Ejemplo 2), la 3-O-isobutirilnaltrexona se hizo reaccionar con un exceso de 4 veces de yoduro de metilo en un recipiente a presión de vidrio sellado en una atmósfera de nitrógeno de 88 a 9°C durante 17 hrs. El recipiente se enfrió a temperatura ambiente y se evacuó para eliminar el yoduro de metilo que no había reaccionado. El producto, yoduro de 3-O-isobutirilmetilnaltrexona, un sólido de color blanco, se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano/metanol (4:1) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. El grupo 3-O-protector se eliminó mediante reacción con HBr al 48% de 64 a 65°C durante 6,5 horas y la mezcla se concentró hasta un aceite mediante evaporación rotativa de 22 a 25°C. La purificación del producto bruto se llevó a cabo mediante intercambio iónico en una columna de bromuro y se aisló un sólido a partir de las fracciones reunidas seleccionadas. La recristalización seriada del sólido a partir de metanol produjo un producto de color blanco (rendimiento 64%). El análisis del producto mostró una distribución de isómeros de aproximadamente 97% de isómero R y 3% de isómero S. Se requieren recristalizaciones y/o cromatografía (hasta 1 veces) adicionales para eliminar el isómero S. Por lo tanto, subsiste la necesidad de una mejora adicional.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado cuaternario de un alcaloide de morfinano N-sustituido terciario que tiene un sustituyente hidroxi C(3), comprendiendo el procedimiento: (i)

combinar de un sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario, o una suspensión de un sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario en un sistema disolvente anhidro con un agente alquilante, o una disolución del agente alquilante en el sistema disolvente anhidro, para formar una mezcla producto de reacción que contiene el derivado cuaternario del sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario y cualquier sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario que no ha reaccionado, comprendiendo el sistema disolvente un disolvente dipolar aprótico anhidro constituyendo el disolvente dipolar aprótico al menos 25% en peso del sistema disolvente, y (ii) añadir un ácido anhidro a la mezcla producto de reacción para suprimir la ionización del sustituyente hidroxi en C(3) y la producción de productos secundarios alcoxilados en C(3).

Descripción detallada

Entre los diversos aspectos de la presente invención se encuentra un procedimiento mejorado para la N-alquilación de bases terciarias de alcaloides de morfinano para formar un derivado alcaloide de morfinano cuaternario correspondiente. En general, el procedimiento comprende combinar un sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario con un agente alquilante en un sistema disolvente anhidro para formar el correspondiente derivado cuaternario. La base alcaloide de morfinano terciario posee un grupo hidroxi C(3); en tal caso, ventajosamente, la C(3)--alquilación no deseado de este grupo hidroxi C(3) puede ser inhibida mediante la inclusión de un ácido anhidro en la mezcla de reacción. Adicionalmente, el sistema disolvente puede comprender alternativamente o adicionalmente disolventes en los que el derivado cuaternario tiene menos solubilidad con el fin de precipitar el producto cuaternario y también mejorar la fluidez y el procesamiento posterior de la mezcla de producto. Las mezclas de producto de reacción (o porciones de las mismas) que contienen los compuestos y los intermedios deseados (p. ej., disolvente/capa orgánica en una mezcla bifásica) se pueden someter a diversas etapas de lavado y extracción con el fin de eliminar las impurezas y los subproductos.

Bases terciarias de alcaloides de morfinano y productos cuaternarios

En una realización, el sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario tiene la estructura de Fórmula 1 y el derivado cuaternario tiene la estructura de Fórmula 1A:

Fórmula 1

en donde

A es -C(O) -, -C(S) -, -C(=CH2)-, -CH(Ai)- o -C(Ai)=,

Ai es hidroxi, alcoxi, o aciloxi,

R1 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,

R2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,

X- es un haluro, sulfato, sulfonato, fluoroborato, fluorosulfonato, metilsulfato, etilsulfato, trifluorometanosulfonato, hexacloroantimonato, hexafluorofosfato, o tetrafluoroborato;

Y, si está presente, es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, o aciloxi,

Z es hidroxi, alcoxi, o aciloxi, y

las líneas de trazos entre los átomos de carbono en las posiciones 6 y 7, 7 y 8, y 8 y 14, respectivamente, representan (i) enlaces sencillos carbono-carbono, (¡i) enlaces sencillos carbono-carbono entre las posiciones 6 y 7 y entre las posiciones 8 y 14, y un doble enlace entre las posiciones... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un derivado cuaternario de un alcaloide de morfinano N-sustituido terciario que tiene un sustituyente C(3)-hidroxi, comprendiendo el procedimiento (i) combinar un sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario con un agente alquilante en un sistema disolvente anhidro para formar una mezcla producto de reacción que contiene el derivado cuaternario del sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario y cualquier sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario que no haya reaccionado, comprendiendo el sistema disolvente un disolvente dipolar aprótico anhidro constituyendo el disolvente dipolar aprótico al menos 25% en peso del sistema disolvente y (ii) añadir un ácido anhidro a la mezcla producto de reacción para suprimir la ionización de los productos secundarios C(3)-alcoxilados; en donde el sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario tiene la estructura de Fórmula 11 y el derivado cuaternario tiene la estructura de Fórmula 11 A:

Fórmula 11

en donde

A es -C(O)-, -C(S)-, -C(=CH2)-, -CH(Ai)- o -C(Ai)=,

Ai es hidroxi, alcoxi, o aciloxi,

R1 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,

R2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,

X- es un haluro, sulfato, sulfonato, fluoroborato, fluorosulfonato, metilsulfato, etilsulfato, trifluorometanosulfonato, hexacloroantimonato, hexafluorofosfato, o tetrafluoroborato;

Y, si está presente, es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, o aciloxi, y

las líneas de trazos entre los átomos de carbono en las posiciones 6 y 7, 7 y 8, y 8 y 14, respectivamente, representan (i) enlaces sencillos carbono-carbono, (ii) enlaces sencillos carbono-carbono entre las posiciones 6 y 7 y entre las posiciones 8 y 14, y un enlace doble entre las posiciones 7 y 8, o (iii) enlaces dobles carbono-carbono conjugados entre las posiciones 6 y 7 y las posiciones 8 y 14, con la condición de que Y no está presente si hay un doble enlace entre los carbonos en las posiciones 8 y 14.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el ácido anhidro es un ácido mineral, una sal de ácido de ácidos minerales fuertes, un ácido orgánico, una sal ácida de alcaloide preformada o una combinación de los mismos.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el ácido es HBr, HCI, H2SO4, NaHS4, NaH2P4, o Na2HP4 anhidros.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el agente alquilante es un agente de metilación, y el agente alquilante y el sustrato están presentes a una razón molar de 1:1 a 1,5:1, respectivamente.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el sustrato alcaloide de morfinano N-sustituido terciario es naltrexona ((5a)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona), oximorfona ((5a)-4,5-epoxi-3,14- dihidroxi-17-metilmorfinan-6-ona), hidromorfona ((5a)-4,5-epoxi-3-hidroxi-17-metilmorfinan-6-ona), naloxona ((5a)- 4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propenil)morfinan-6-ona), nalmefeno ((5a)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-6- metilenmorfinan-3,14-diol), nalbufina ((5a)-17-(ciclobutilmetil)-4,5-epoximorfinan-3,6,14-triol), u oripavina ((5a)- 6,7,8,14- tetrahidro-4,5-epoxi-6-metoxi-17-metilmorfinan-3-ol).

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el procedimiento se lleva a cabo a una presión de menos de 1,25 atmósferas.

7. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde Y es -OCH3 o -OAc.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el sustrato de alcaloide de morfinano terciario está representado por la Fórmula 3 y el producto está representado por la Fórmula 3A

en donde

A es -C(O)-, -C(S)-, -CC =CH2)- o -CH(Ai)-,

A1 es hidroxi, alcoxi, o aciloxi,

R1 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,

R2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido,

X- es un haluro,

Y es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, o aciloxi, y Z es hidroxi.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en donde el sustrato alcaloide de morfinano terciario es morfina ((5a, 6a)- 7,8-dideshidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol), 14-hidroximorfinona ((5a)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-3,14- dihidroxi-17-metilmorfinan-6-ona) o morfinona, ((5a)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-3-hidroxi -17-metilmorfinan-6-ona).

1. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde la razón de equivalentes de ácido anhidro a sustrato es de aproximadamente ,1:1 a ,25:1.

11. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde el agente alquilante es bromuro de metilo, sulfato de dimetilo, fluorosulfonato de metilo, fluoroborato de trimetiloxonio, hexacloroantimonato de trimetiloxonio, hexafluorofosfato de trimetiloxonio, o sulfonato de metiltrifluorometano.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el disolvente o los disolventes dipolares apróticos constituye o constituyen al menos 75% en peso del sistema disolvente.

13. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde la reacción se lleva a cabo dentro de un intervalo de temperatura de 55-85°C.