Proceso para la preparación de bortezomib y los intermedios para el proceso.

Uso de anhídrido de alquiltrifosfonato cíclico de fórmula (8)**Fórmula**

en la que A es un grupo alquilo C1-C6,

preferiblemente un grupo n-propilo,

como un agente de acoplamiento en un proceso para la preparación de bortezomib de fórmula (1),**Fórmula**

enantiómeros del mismo y/o intermedios de los mismos, donde los intermedios tienen la fórmulas 4A, 6 y 3A.**Fórmula**

en las que PR es un grupo protector quiral, R1 es hidrógeno, R es un grupo protector de N.

Proceso para la preparación de bortezomib y los intermedios para el proceso Antecedentes de la invención

Bortezomib, químicamente ácido 3-metil-1 (R)-[N-(pirazin-2-ilcarbonil)-L-fenilalanil-amino]-butilborónico de la fórmula

(D

es un compuesto farmacéuticamente activo utilizado en el tratamiento de diversos tumores. Bortezomib es un inhibidor del proteasoma. La inhibición del proteasoma por bortezomib evita la degradación de las proteínas intracelulares, lo que afecta a múltiples cascadas de señalización dentro de las células que conduce a la muerte celular y a la inhibición del crecimiento tumoral.

Estructuralmente, bortezomib es un compuesto dipeptídico borado que comprende restos L-leucina y L-fenilalanina. Por lo tanto, comprende dos carbonos quirales y la molécula tiene orientación espacial rígida, siendo así un diastereómero individual. Este puede formar sales de adición de ácido.

En estado sólido, bortezomib está presente en forma de boroxina trimérica. En la literatura se han descrito varios polimorfos cristalinos de bortezomib.

Las composiciones farmacéuticas actualmente en uso médico y vendidas, por ejemplo, con el nombre comercial de Velcade comprenden una mezcla liofilizada estéril de bortezomib con manitol, excipiente que también reacciona con bortezomib durante el proceso de liofilización después de la formación de un éster borónico de manitol.

Bortezomib ha sido divulgado por primera vez en el documento WO 96/13266. Los ásteres de manitol de bortezomib se han divulgado en el documento WO 2002/059130, la forma trimérica de bortezomib se ha divulgado en el documento WO 2002/059131.

Como bortezomib es un compuesto dipéptido que consiste en el ácido pirazin-2-il-carboxílico (A), L-fenilalanina (B) y restos ácido (R)-1-amino-3-metilbutilborónico (C), su estructura se indica generalmente como

r3

C

y su síntesis sigue enfoques básicos en la preparación de péptidos. Los péptidos se preparan comúnmente mediante el acoplamiento de las partes ácidas y amínicas de los correspondientes aminoácidos usando un agente de acoplamiento. En caso de dipéptidos, son principalmente aplicables dos rutas posibles que se muestran abajo (enfoques AB + C y A + BC, resp.) (excluida la protección necesaria de NH-u OH-):

-R3

ABC

En cada una de las cuatro etapas anteriores indicadas por una flecha, es necesario un agente de acoplamiento ("AC") para realizar la reacción de formación de péptidos.

En la familia de patentes básica (documentos WO 96/13266, EP 788360, US 5780454 y otros), no se ¡lustra 5 explícitamente ningún proceso de preparación de bortezomib (indicado allí como MG-341). Como se desprende de la descripción, bortezomib se puede preparar probablemente usando un proceso que se inicia con el acoplamiento del (1 fí)-(S)-pinandiol-1-amino-3-metilbutano-1-boronato de fórmula (2) con el compuesto de fenilalanina con la protección adecuada del N (pref. con el grupo Boc) de fórmula (3) (véase el enfoque anterior A + BC y "Ruta I" del esquema 1). El autor ha presentado una solicitud de patente posterior WO 2005/097809 que divulga mejoras de esta 10 ruta básica. Esta solicitud es de hecho la primera divulgación específica del proceso de la Ruta I.

El proceso de acuerdo con la Ruta II del Esquema 1 siguiente, es decir, la conversión del compuesto de fórmula (2) directamente en un compuesto de fórmula (4) usando un sintón de péptido de fórmula (6) (véase lo anterior enfoque AB + C), ha sido divulgado en las solicitudes recientes WO 2009/004350 (Pliva/Teva) y WO 2009/036281 (Dr. 15 Reddy).

Ambas rutas producen bortezomib a través de su precursor protegido B-OH de fórmula (4). Los grupos OH del compuesto (4) están generalmente protegidos por un grupo protector (S)-pinandiol quiral y la eliminación de este grupo (por una reacción de transesterificación con ácido 2-metilpropano-borónico en medio ácido, como se divulga 20 en el documento WO 2005/097809) representa la última etapa común en la preparación de bortezomib (1).

Como se ha indicado anteriormente, los agentes de acoplamiento son necesarios para el acoplamiento de ácidos carboxílicos con aminas en ambas rutas básicas que conducen a bortezomib. En la actualidad, los agentes de acoplamiento clásicos, tales como TBTU (tetrafluoroborato de (0-benzotriazol-1-il)-A/,/V,A/',A/'-tetrametiluronio) y DCC 25 (N,N'-diciclohexilcarbodiimida) en combinación con 1-hidroxibenzotriazol, se utilizan en los procesos de la técnica anterior para la preparación de bortezomib. TBTU se usó para la síntesis de compuestos de éster borónico en el documento US 2006/189806. No obstante, estos agentes de acoplamiento presentan muchas desventajas en el proceso de acoplamiento y la mejora en este sentido es por lo tanto deseable.

RUTA I

RUTA II

Esquema 1 Principales rutas sintéticas en la preparación de bortezomib (se han omitido las reacciones de desprotección)

Sumario de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de un proceso mejorado para la preparación de bortezomib caracterizado por el uso de un agente de acoplamiento específico, el cual es más barato, menos tóxico y más eficaz.

El primero y más general aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de anhídrido alquiltrifosfato cíclico de fórmula (8)

A

O

°v A

V

cr'"o

'p Dtf O

en la que A es un grupo alquilo C1-C6, preferiblemente un grupo n-propilo,

como un agente de acoplamiento en los procesos para la preparación de bortezomib, sus enantiómeros y productos intermedios, en particular en los procesos para la preparación de un bortezomib intermedio protegido de fórmula general (4A),

en la que PR es un grupo protector quiral, preferiblemente un grupo (S)-pinandiol protector.

En el segundo aspecto, la invención proporciona un proceso de acoplamiento del ácido (R)-1-amino-3- metilbutilborónico protegido de fórmula general (2A), en particular el compuesto de fórmula (2) y/o una sal de adición de ácido del mismo, preferiblemente la sal trifluoroacetato

en laque R1 es hidrógeno,

tras la formación del compuesto de la fórmula (4A) anterior y preferiblemente, de fórmula (4)

caracterizado por que la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia del compuesto de la fórmula (8) anterior, en la que A es un grupo alquilo C1-C6, preferiblemente en la que A es un grupo n-propilo.

En un aspecto específico, el compuesto de la fórmula (6) anterior, en la que R1 es hidrógeno, se prepara mediante un proceso, en el cual el compuesto de fórmula (5)

O

OR

(5)

en la que R1 es un grupo alquilo C1-C4 y es preferiblemente un grupo metilo, se acopla con el compuesto de fórmula (7)

OH

O (7)

en presencia de un compuesto de la fórmula (8) anterior,

y el compuesto intermedio de fórmula (6) así formado, en la que R1 es un grupo alquilo C1-C4, se hidroliza para producir un compuesto de fórmula (6), en la que R1 es hidrógeno.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un proceso de acoplamiento del ácido 1-amino-3-metilbutilborónico protegido de fórmula general (2A), en particular el compuesto de fórmula (2) y/o una sal de adición de ácido del mismo, preferiblemente la sal trifluoroacetato, con un compuesto de fórmula (5a)

caracterizado por que la reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un compuesto de la fórmula (8) anterior, en la que A es un grupo alquilo C1-C6, preferiblemente en la que A es un grupo n-propilo, seguido de una o más etapas de convertir el compuesto de la fórmula anterior (3A), en particular de la fórmula anterior (3), en bortezomib.

En un aspecto específico, la etapa de conversión comprende la desprotección del grupo protector de N en el compuesto de las fórmulas definidas anteriormente (3A)... [Seguir leyendo]

1. Uso de anhídrido de alquiltrifosfonato cíclico de fórmula (8)

O A * /

A'p b°

A (8),

en la que A es un grupo alquilo C1-C6, preferiblemente un grupo n-propilo,

como un agente de acoplamiento en un proceso para la preparación de bortezomib de fórmula (1),

(O

enantiómeros del mismo y/o intermedios de los mismos, donde los intermedios tienen la fórmulas 4A, 6 y 3/\

en las que PR es un grupo protector quiral, R1 es hidrógeno, R es un grupo protector de N.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el intermedio es un compuesto de fórmula general (4A),

en la que PR es un grupo protector quiral, preferiblemente el grupo protector (S)-pinandiol.

25 3. Un proceso de preparación del compuesto de fórmula (4A), en la que PR es un grupo protector quiral, que

comprende acoplar un compuesto de fórmula (3A), en la que R es hidrógeno, a un compuesto de fórmula (7),

O (7)

caracterizado por que la reacción de acoplamiento transcurre en presencia del compuesto de la fórmula (8), en la que A es un grupo alquilo C1-C6, preferiblemente en la que A es un grupo n-propilo.