Procedimiento para preparar derivados de diamida de ácido antranílico sustituidos con tetrazoles y polimorfo cristalino novedoso de estos derivados.

Procedimiento para preparar el polimorfo cristalino B del compuesto de la fórmula (1-1)**Fórmula**

caracterizado porque los pirazoles sustituidos con N-arilo y sustituidos con N-hetarilo de la fórmula (II)**Fórmula**

en la que

R representa alquilo C1-C6,

arilalquilo(C1-C6) o arilo,

R2 representa cloro,

Z representa N,

y X representa flúor, cloro, bromo, yodo, CH3SO2O, CF3SO3, o p-CH3-C6H4SO3, se hacen reaccionar con tetrazoles de la fórmula (III)**Fórmula**

para dar ésteres de ácidos pirazolocarboxílicos de la fórmula (IV)**Fórmula**

R, R2, Z tienen los significados indicados anteriormente y R5 representa CF3,

y el último se convierte opcionalmente sin aislamiento previo en ácidos pirazolocarboxílicos de la fórmula (V)**Fórmula**

en la que R2, R5 y Z tienen los significados indicados anteriormente

y los últimos se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general (VI)**Fórmula**

en la que

R1, R3 representan metilo y R4 representa ciano.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/059735.

Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 10 40789 MONHEIM ALEMANIA.

Inventor/es: FISCHER, RUDIGER, GAERTZEN, OLIVER, DR., LUI, NORBERT, FUNKE,CHRISTIAN, OLENIK,BRITTA,DR, HINZ,MARTIN-HOLGER, PAZENOK,SERGII, NEEFF,ARND, VOLZ,FRANK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01N43/713 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES (mezclas de pesticidas con fertilizantes C05G). › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m ≥ 1 y n ≥ 0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › que contienen ciclos con al menos cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo.
  • A61K31/4439 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61P33/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antiparasitarios.
  • C07D401/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para preparar derivados de diamida de ácido antranílico sustituidos con tetrazoles y polimorfo cristalino novedoso de estos derivados

La presente revelación describe un procedimiento para preparar derivados de diamida de ácido antranílico sustituidos con tetrazoles de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

por conversión de pirazoles sustituidos con N-arilo y sustituidos con N-hetarilo que contienen radicales de metilenotetrazol. La presente invención se refiere a la provisión de un polimorfo cristalino novedoso de los derivados de diamida de ácido antranílico correspondientes por este procedimiento y al polimorfo cristalino novedoso y al uso del mismo en formulaciones agroquímicas.

La bibliografía ha establecido ya que, por ejemplo, la alquilación de los alquiltetrazoles con, por ejemplo, yoduros de alquilo da normalmente como resultado una mezcla de diferentes regioisómeros. Además, la composición de la mezcla depende considerablemente de los sustituyeles correspondientes en el anillo de tetrazol. Por ejemplo, William P. Norris, en J. Org. Chem., 1962, 27 (9), 3248-3251, establece que la alquilación de 5-trifluorometiltetrazol con yoduro de metilo da lugar a una mezcla de ambos regioisómeros en una proporción de 6:1. La alquilación de alquiltetrazoles da como resultado, en contraste, usualmente a tetrazoles sustituidos en posición 1 (véase R-A. Henry et al., JACS, 76, 923 (1954)). Además, el documento WO 21010/069502 contiene varios procedimientos para preparar amidas de ácido antranílico, en el que pueden obtenerse amidas de ácido antranílico con distintos sustituyentes de tetrazol. Sin embargo, no se describe la provisión de polimorfos cristalinos novedosos.

Se sabe asimismo que la aparición de ingredientes activos en polimorfos cristalinos diferentes (polimorfismo) resulta transcendental tanto para la elaboración de procedimientos de preparación como para el desarrollo de formulaciones. De esta manera, los diferentes polimorfos cristalinos de un compuesto químico, además de en apariencia (hábito cristalino) y dureza, también difieren en numerosas propiedades fisicoquímicas adicionales. Las diferencias con respecto a estabilidad, filtrabilidad, solubilidad, higroscoplcldad, punto de fusión, densidad sólida y fluidez pueden ejercer una influencia considerable en la calidad y eficacia de los agentes de tratamiento de cultivos. No ha sido posible hasta la fecha pronosticar la aparición ni el número de polimorfos cristalinos, incluyendo las propiedades fisicoquímicas de los mismos. En particular, la estabilidad termodinámica y también el comportamiento diferente después de la administración a organismos vivos no se pueden determinar con antelación.

El objetivo de la presente invención es proporcionar un polimorfo cristalino novedoso de uno de estos derivados de diamida de ácido antranílico sustituido con tetrazoles que, debido a sus propiedades fisicoquímicas, sea fácil de manejar y permita la producción de una formulación estable.

También se describe un procedimiento para preparar derivados de diamida de ácido antranílico de la fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

en la que

R1, R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C6, preferentemente alquilo (C1-C5), más preferentemente metilo, etilo otero-butilo, incluso más preferentemente metilo opclonalmente sustituidos con halógeno o nitro de forma idéntica o de forma diferente, de forma individual o de forma múltiple,

R2 es alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo Ci-C6, halocicloalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2- Ce, alquinilo C2-C6, haloalqulnllo C2-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, halógeno, ciano, nitro, alquilamino, dialqullamlno, cicloalquilamino o trialquilsililo C3-C6, preferentemente halógeno o alquilo C1- Ce, más preferentemente flúor o cloro, incluso más preferentemente cloro,

R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, SF5, alquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, haloalquiltio C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfonilo C1-C4, alquilamino C1-C4, di(alquil Ci-C4)amino, cicloalquilamino C3-C6, (alcoxi Ci-C4)imino, (alquil Ci-C4)(alcoxi Ci-C4)im¡no, (haloalquil Ci-C4)(ciano-Ci-C4, nitro, alcoxl)lm¡no o trialquilsililo C3-C6, preferentemente hidrógeno, cloro o ciano, más preferentemente cloro o ciano, incluso más preferentemente ciano,

R5 es alquilo C1-C5 que puede estar mono a trisustituido con halógeno, preferentemente perfluoroalquilo C1-C3, más preferentemente CF3 o C2Fs, Incluso más preferentemente CF3,

Z es CH y N, preferentemente N,

los compuestos de la fórmula general (I) Incluyen además N-óxidos y sales,

caracterizado porque los pirazoles sustituidos con N-arilo y sustituidos con N-hetarilo de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que

R es alquilo (Ci-C6), arilalquilo (CrCe) o arilo,

R2, Z tienen los significados indicados anteriormente y X es flúor, cloro, bromo, yodo, CH3S020, CF3SO3, o P-CH3-C6FI4SO3, se hacen reaccionar con tetrazoles de la fórmula (III)

R5

/N" w

n'n'n

I

H

(III),

en la que R5 tiene los significados indicados anteriormente para dar ésteres de ácidos pirazolocarboxílicos de la fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

5 en la que

2 1 5

R, R , R y Z tienen los significados indicados anteriormente,

y los últimos se convierten opcionalmente sin aislamiento previo en ácidos pirazolocarboxílicos de la fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en la que R2, R5 y Z tienen los significados indicados anteriormente 10 y los últimos se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general (VI)

R1

NH

R

**(Ver fórmula)**

donde R1, R3, R4 tienen los significados indicados anteriormente para dar diamidas de ácido antranílico de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en las que R1, R2, R3, R4, R5 y Z tienen los significados indicados anteriormente.

A través del procedimiento de la invención se obtienen los compuestos de la fórmula (I) con una pureza de > 90 %, preferentemente del 91 %-97 %, más preferentemente del 93 % al 97 %. El isómero 1, que está unido en la posición 1 5 del anillo de tetrazol, se forma solamente hasta un grado del 5-10 %.

El procedimiento se puede ¡lustrar por medio del siguiente esquema (I):

**(Ver fórmula)**

En el que R1, R2, R3, R, R4, R5, Z y X tienen los significados generales indicados anteriormente, donde R1 en fórmula VI (etapa 3) no es hidrógeno.

10 Esquema fh

Definiciones generales:

En el contexto de la presente Invención, el término halógenos (X) incluye, a menos que se defina de forma diferente, aquellos elementos seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo, dándose preferencia a usar flúor, cloro y bromo y dándose preferencia particular a usar flúor y cloro. Los grupos sustituidos pueden estar mono o 15 pollsustltuldos, donde los sustituyeles en el caso de pollsustituciones pueden ser ¡guales o diferentes.

Los grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno (-X) = (grupos haloalquilo) están, por ejemplo, seleccionados a partir de trifluorometilo (CF3), difluorometilo (CHF2), CCI3, CFCI2, CF3CH2, CICH2, CF3CCI2.

Los grupos alquilo en el contexto de la presente Invención, a menos que se definan de forma diferente, son grupos hidrocarburo lineales o ramificados.

La definición alquilo y alquilo C1-C12 incluye, por ejemplo, los significados de metilo, etilo, n-, iso-propilo, n-, iso-, sec- yt-butllo, n-pentllo, n-hexilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutllo, n-heptilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo.

Los grupos clcloalqullo en el contexto de la presente invención, a menos que se definan de forma diferente, son grupos hidrocarburo saturados cíclicos.

Los radicales arilo en el contexto de la presente invención, a menos que se definan de forma diferente, son radicales hidrocarburo aromáticos que pueden tener uno, dos o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N, P y S y pueden estar opclonalmente sustituidos con grupos adicionales.

Los grupos arilalquilo y los grupos arilalcoxi en el contexto de la presente invención, a menos que se definan de forma diferente, son grupos alquilo o alcoxi que están sustituidos con grupos arilo que pueden tener una cadena de alqulleno. Específicamente, la definición arilalquilo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para preparar el polimorfo cristalino B del compuesto de la fórmula (1-1)

**(Ver fórmula)**

(I)

5 caracterizado porque los pirazoles sustituidos con N-arilo y sustituidos con N-hetarilo de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que

R representa alquilo C1-C6, arilalquilo(C1-C6) o arilo,

R2 representa cloro,

10 Z representa N,

y X representa flúor, cloro, bromo, yodo, CH3SO2O, CF3SO3, o p-CH3-C6H4SO3, se hacen reaccionar con tetrazoles de la fórmula (III)

R5

N/

// w

vN

H

(III),

para dar ésteres de ácidos pirazolocarboxílicos de la fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en la que

R, R2, Z tienen los significados indicados anteriormente y R5 representa CF3,

y el último se convierte opcionalmente sin aislamiento previo en ácidos pirazolocarboxílicos de la fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en la que R2, R5 y Z tienen los significados indicados anteriormente y los últimos se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general (VI)

**(Ver fórmula)**

en la que

R1, R3 representan metilo y R4 representa daño.

2. Polimorfo cristalino B del compuesto de la fórmula (1-1)

**(Ver fórmula)**

(1-1)

caracterizado porque el difractograma en polvo de rayos X del mismo usando radiación de Cu Ka presenta al menos las siguientes reflexiones:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

3. Polimorfo cristalino B de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el difractograma en polvo de rayos X del mismo usando radiación de Cu Ka presenta al menos las siguientes reflexiones adicionales:

**(Ver fórmula)**

4. Polimorfo cristalino B del compuesto de la fórmula (1-1) de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 2 a 3, caracterizado porque el espectro de Raman del mismo presenta al menos las siguientes bandas:

**(Ver fórmula)**

5. Composición agroquímica que comprende el compuesto de la fórmula (1-1) del polimorfo cristalino B de acuerdo 10 con una o varias de las reivindicaciones 2 a 4.

6. Uso del compuesto de la fórmula (1-1) del polimorfo cristalino B de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 2 a 4 para la preparación de composiciones de acción insecticida.

7. Procedimiento para controlar insectos indeseados, excluyendo el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, caracterizado porque una composición agroquímica que comprende el compuesto de la fórmula (1-1) del

15 polimorfo cristalino B de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 2 a 4 se aplica a los insectos y/o a su hábitat y/o a la semilla.


 

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