Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de proteína cinasa AKT.

Un método de preparación de un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o un enantiómero o una sal del mismo,

en la que:

R1 y R1a se seleccionan independientemente entre H, Me, Et, vinilo, CF3, CHF2 o CH2F;

R2 es H, OH, OMe o F;

R2a es H, Me o F;

R3 es H, Me, Et o CF3;

A es**Fórmula**

G es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Re o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con un halógeno;

R5 y R6 son independientemente H, OCH3, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, alquilo C1-C3 o O(alquilo C1-C3), heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con F, OH, alquilo C1-C3, ciclopropilmetilo o C(≥O)(alquilo C1-C3) o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre OH, oxo, O(alquilo C1-C6), CN, F, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O(alquilo C1-C3), C(≥O)CH3, NH2, NHMe, N(Me)2, S(O)2CH3, ciclopropilmetilo y alquilo C1-C3, o Rc es hidrógeno y Rd y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno;

Ra y Rb son H,

o Ra es H, y Rb y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tienen uno o dos átomos de nitrógeno;

Rc y Rd son H o Me,

o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo;

cada Re es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C6), CF3, OCF3, S(alquilo C1-C6), CN, OCH2-fenilo, NH2, NO2, NH-(alquilo C1-C6), N-(alquilo C1-C6)2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2 OCH2F, OCHF2, OH, SO2(alquilo C1-C6), C(≥O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C6) y C(O)N(alquilo C1-C6)2;

m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que (m + n) debe ser igual a 2, 3 o 4; y p es 0 o 1;

que comprende:

a) desproteger un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que Pg es un grupo protector, y la funcionalización opcional en las condiciones que proporcionan el compuesto de Fórmula I o el enantiómero o la sal del mismo; o

(b) desproteger un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que Pg es un grupo protector, y la funcionalización opcional en las condiciones que proporcionan el compuesto de Fórmula I o el enantiómero o la sal del mismo; o

(c) desproteger un compuesto de fórmula:**Fórmula**

Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de proteína cinasa AKT

Antecedentes de la invención Prioridad de la invención Esta solicitud reivindica la prioridad sobre la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Número 60/948.147 que se presentó el 5 de julio de 2007.

Campo de la invención Esta invención se refiere a nuevos inhibidores de serina/treonina proteínas cinasas (por ejemplo, AKT y cinasas relacionadas) , a composiciones farmacéuticas que contienen a los inhibidores, y a métodos para preparar estos inhibidores. Los inhibidores son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos.

Descripción del estado de la técnica Las proteínas cinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo en los restos de tirosina, serina y treonina de proteínas mediante la transferencia del fosfato terminal (gamma) del ATP. A través de rutas de transducción de señales, estas enzimas modulan el crecimiento celular, la diferenciación y la proliferación, es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida celular dependen de un modo u otro de la actividad de PK (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA) . Además, se ha relacionado una actividad de PK anormal con varios trastornos, que varían desde enfermedades relativamente no letales, tales como psoriasis, hasta enfermedades extremadamente virulentas, tales como glioblastoma (cáncer cerebral) . Las proteínas cinasas son una clase de dianas importante para la modulación terapéutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discover y 1:309) .

De manera significativa, se ha comunicado que la fosforilación y/o expresión atípica de proteínas es a menudo uno de los efectos causativos de la proliferación celular anormal, de la metástasis y de la supervivencia celular en el cáncer. La regulación y/o expresión anormal de varias cinasas, incluyendo Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bc1, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 y GSK3 entre otras muchas, se ha relacionado específicamente con el cáncer.

Las proteínas cinasas incluyen dos clases: proteínas tirosina cinasas (PTK) y serina-treonina cinasas (STK) . Las enzimas proteína cinasa B/Akt son un grupo de serina/treonina cinasas que se encuentran sobreexpresadas en varios tumores humanos. Una de las dianas mejor caracterizadas de los productos lipídicos de PI3K es la serina/treonina proteína cinasa Akt de 57 kD, aguas abajo de PI3K en la ruta de transducción de señales (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183) . Akt es el homólogo humano del protooncogen v-akt del retrovirus elevadamente transformante AKT8. Debido a su elevada homología de secuencia con las proteínas cinasas A y C, Akt también se denomina Proteína Cinasa B (PKB) y relacionada con A y C (RAC) . Se sabe que existen tres isoformas de Akt, denominadas Akt1, Akt2 y Akt3, que muestran una homología general del 80 % (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; documento WO 2005/113762) . Las isoformas de Akt comparten una organización de dominio común que consiste en un dominio de homología de plecstrina en el extremo N terminal, un dominio catalítico de cinasa, y una región reguladora corta en el extremo C terminal. Además, tanto Akt2 como Akt3 muestran variantes de corte y empalme. Tras el reclutamiento en la membrana celular mediante PtdInd (3, 4, 5) P3, Akt se fosforila (activa) mediante PDK1 en T308, T309 y T305 para las isoformas Akt1 (PKBα) , Akt2 (PKBβ) y Akt3 (PKBy) , respectivamente, y en S473, S474 y S472 para las isoformas Akt1, Akt2 y Akt3, respectivamente. Dicha fosforilación sucede por medio de una cinasa aún desconocida (llamada de manera putativa PDK2) , aunque PDK1 (Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393) , la autofosforilación (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) y la cinasa ligada a integrina (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211) han sido implicadas en este proceso. La activación de Akt necesita su fosforilación en el resto Ser 473 en el motivo hidrófobo C-terminal (Bordbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7:261-269) . Aunque la monofosforilación de Akt activa la cinasa, se necesita bis (fosforilación) para una actividad máxima de cinasa.

Se cree que Akt ejerce su efecto sobre el cáncer suprimiendo la apoptosis y potenciando tanto la angiogénesis como la proliferación (Toker et al (2006) Cancer Res. 66 (8) :3963-3966) . Akt está sobreexpresada en muchas formas de cáncer humano, incluyendo, pero sin limitación, de colon (Zinda et al (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475) , de ovarios (Cheng et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267) , de cerebro (Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8:1195) , de pulmón (Brognard et al (2001) Cancer Res. 61:3986) , pancreático (Bellacosa et al (1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641) , de próstata (Graff et al (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) y carcinomas gástricos (Staal et al (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037) .

Se ha explorado la diana PI3K/Akt/mamífero de la ruta de rapamicina (mTOR) para terapia de inhibidor de molécula pequeña dirigida (Georgakis, G. y Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6 (1) :131-140; Granville et al (2006) Clin. Cancer Res. 12 (3) :679-689) . La inhibición de la señalización de PI3K/Akt induce la apoptosis e inhibe el crecimiento de células tumorales que tienen niveles elevados de Akt (Kim et al (2005) Current Opinion in Investig.

Drugs 6 (12) :1250-1258; Luo et al (2005) Molecular Cancer Ther. 4 (6) :977-986) .

El desarrollo de inhibidores de cinasas que se dirigen a rutas anormalmente reguladas y dan lugar en última instancia a enfermedades tiene un enorme interés ético y comercial para la comunidad médica y farmacéutica. Un compuesto que inhibe (1) el reclutamiento de Akt a la membrana celular, (2) la activación por PDK1 o PDK2, (3) la fosforilación del

sustrato, o (4) una de las dianas aguas abajo de Akt podría ser un agente anticáncer valioso, ya sea como terapia independiente o en conjunción con otros procedimientos aceptados.

La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2005/0130954 divulga entre otras cosas, varios compuestos que actúan como inhibidores de AKT. Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer.

La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2008/0058327 y la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2008/0051399 divulgan entre otras cosas, varios compuestos que actúan como inhibidores de AKT.

Sumario de la invención Esta invención proporciona nuevos compuestos que inhiben a las proteínas cinasas AKT. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades y afecciones que pueden tratarse mediante la inhibición de proteínas cinasas AKT.

La presente invención incluye compuestos que tienen la Fórmula I general:

y enantiómeros y sales de los mismos, en la que, R1, R1a, R2, R2a y R3 son como se han definido en la reivindicación 18.

También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o un enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona uno o más compuestos de Fórmula I, o un enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un segundo fármaco para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas en un mamífero que están mediadas por proteínas cinasas AKT. Las afecciones mediadas por proteínas cinasas AKT que pueden tratarse de acuerdo con esta invención incluyen, pero sin limitación, enfermedades y trastornos inflamatorios, hiperproliferativos, cardiovasculares, neurodegenerativos, ginecológicos y dermatológicos.

Los compuestos de la invención pueden usarse de manera ventajosa en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos. Por consiguiente, esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I o un enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente terapéutico, para su uso de acuerdo con la reivindicación 14.

También se describen compuestos de Fórmula I y enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso... [Seguir leyendo]

1. Un método de preparación de un compuesto de Fórmula I:

o un enantiómero o una sal del mismo, en la que:

R1 y R1a se seleccionan independientemente entre H, Me, Et, vinilo, CF3, CHF2 o CH2F; R2 es H, OH, OMe o F; R2a es H, Me o F; R3 es H, Me, Et o CF3; A es

G es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Re o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con un halógeno; R5 y R6 son independientemente H, OCH3, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, alquilo C1-C3 o O (alquilo C1-C3) , heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con F, OH, alquilo C1-C3, ciclopropilmetilo o C (=O) (alquilo C1-C3) o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre OH, oxo, O (alquilo C1-C6) , CN, F, NH2, NH (alquilo C1-C6) , N (alquilo C1-C6) 2, ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo,

o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O (alquilo C1-C3) , C (=O) CH3, NH2, NHMe, N (Me) 2, S (O) 2CH3, ciclopropilmetilo y alquilo C1-C3, o Rc es hidrógeno y Rd y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; Ra y Rb son H,

o Ra es H, y Rb y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tienen uno o dos átomos de nitrógeno; Rc y Rd son H oMe,

o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo; cada Re es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, O (alquilo C1-C6) , CF3, OCF3, S (alquilo C1-C6) , CN, OCH2-fenilo, NH2, NO2, NH- (alquilo C1-C6) , N- (alquilo C1-C6) 2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2 OCH2F, OCHF2, OH, SO2 (alquilo C1-C6) , C (=O) NH2, C (O) NH (alquilo C1-C6) y C (O) N (alquilo C1-C6) 2; m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que (m + n) debe ser igual a 2, 3 o 4; y p es 0 o1; que comprende:

(a) desproteger un compuesto de fórmula:

en la que Pg es un grupo protector, y la funcionalización opcional en las condiciones que proporcionan el compuesto de Fórmula I o el enantiómero o la sal del mismo; o (b) desproteger un compuesto de fórmula:

en la que Pg es un grupo protector, y la funcionalización opcional en las condiciones que proporcionan el compuesto de Fórmula I o el enantiómero o la sal del mismo; o (c) desproteger un compuesto de fórmula:

usando las condiciones conocidas que no afectan al grupo protector de hidroxilo Pg', y la funcionalización opcional posterior en las condiciones que proporcionan el compuesto de Fórmula I o el enantiómero o la sal del mismo, seguido de la retirada del grupo protector de alcohol Pg, en la que Pg' y Pg son grupos protectores; o (d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

en la que Hal es un halógeno, con un compuesto de fórmula:

de 50 º C a 250 º C y/o a alta presión y/o con asistencia de microondas, para proporcionar el compuesto de Fórmula I o el enantiómero o la sal del mismo.

2. El método de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente: 10 (a) preparar un compuesto de fórmula:

haciendo reaccionar un compuesto que tiene la fórmula:

en la que Hal es un halógeno, con un compuesto de la fórmula:

en la que Pg es un grupo protector, en las condiciones que proporcionan el compuesto de fórmula:

o el enantiómero o la sal del mismo; o (b) preparar un compuesto de fórmula:

activando un compuesto de fórmula:

con POCl3 o SOCl2, seguido de desplazamiento con un compuesto de la fórmula:

en la que Pg es un grupo protector, en las condiciones que proporcionan el compuesto de fórmula:

o el enantiómero o la sal del mismo; o (c) preparar un compuesto de fórmula:

haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:

en la que Pg es un grupo protector, en las condiciones que proporcionan el compuesto de fórmula:

o el enantiómero o la sal del mismo.

3. El método de la Reivindicación 1 o de la Reivindicación 2, en el que R3 es H, metilo o etilo.

4. El método de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en el que R1 es hidrógeno o metilo.

5. El método de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en el que R1a es hidrógeno o metilo. 10

6. El método de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, en el que R2 es H, F u OH.

7. El método de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, en la que R2a es H o F.

8. El método de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-7, en el que G es 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-yodofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-trifluormetoxifenilo, 4-tiometilfenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo o

9. El método de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-8, en el que Ra es H, Rb es H, Rc es H, Rd es H.

10. El método de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9, en el que R5 es H o etilo y R6 es H o etilo.

11. El método de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-10, en el que A es:

12. El método de la Reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I es

13. Un compuesto de fórmula o un enantiómero o una sal del mismo, en la que:

R3 es H, Me, Et, o CF3; G es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Re o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con un halógeno; Rc y Rd son H oMe,

o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo; cada Re es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, O- (alquilo C1-C6) , CF3, OCF3, S (alquilo C1-C6) , CN, OCH2-fenilo, NH2, NO2, NH- (alquilo C1-C6) , N- (alquilo C1-C6) 2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2 (alquilo C1-C6) , C (=O) NH2, C (O) NH (alquilo C1-C6) y C (O) N (alquilo C1-C6) 2; m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que (m + n) debe ser igual a 2, 3 o 4; y

Pg es un grupo protector de nitrógeno.

14. Un compuesto de fórmula I

o un enantiómero o una sal de los mismos, en combinación con un segundo fármaco para su uso en el tratamiento de una afección mediada por una proteína cinasa AKT seleccionada entre una afección inflamatoria, hiperproliferativa, cardiovascular, neurodegenerativa, ginecológica, y enfermedades y trastornos dermatológicos, en donde:

R1 y R1a se seleccionan independientemente entre H, Me, Et, vinilo, CF3, CHF2 o CH2F;

R2esH, OH, OMeoF; R2a es H, Me o F; R3 es H, Me, Et o CF3; A es

G es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Re o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con un halógeno; R5 y R6 son independientemente H, OCH3, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, alquilo C1-C3 o O (alquilo C1-C3) , heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con F, OH, alquilo C1-C3, ciclopropilmetilo o C (=O) (alquilo C1-C3) , o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre OH, oxo, O (alquilo C1-C6) , CN, F, NH2, NH (alquilo C1-C6) , N (alquilo C1-C6) 2, ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo,

o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O (alquilo C1-C3) , C (=O) CH3, NH2, NHMe, N (Me) 2, S (O) 2CH3, ciclopropilmetilo y alquilo C1-C3, o Rc es hidrógeno y Rd y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; Ra y Rb son H,

o Ra es H, y Rb y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno; Rc y Rd son H oMe,

o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo; cada Re es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, O- (alquilo C1-C6) , CF3, OCF3, S (alquilo C1-C6) , CN, OCH2-fenilo, NH2, NO2, NH- (alquilo C1-C6) , N- (alquilo C1-C6) 2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2 (alquilo C1-C6) , C (=O) NH2, C (O) NH (alquilo C1-C6) y C (O) N (alquilo C1-C6) 2; m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que (m + n) debe ser igual a 2, 3 o 4; y p es 0 o1.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en la que la afección mediada por proteína cinasa AKT es cáncer.

16. El compuesto de la reivindicación 14 o de la reivindicación 15, en el que el segundo fármaco se selecciona entre Erlotinib, Trastuzumab, bevacizumab, Rituximab, Bortezomib, Fulvestrant, Sutent, Letrozol, mesilato de Imatinib, PTK787/ZK 222584, Oxaliplatino, 5-fluorouracilo, Leucovorina, Rapamicina, Lapatinib, Lonafarnib, Sorafenib, Gefitinib, AG1478, AG1571, tiotepa, ciclofosfamida, doxorrubicina, paclitaxel, Abraxane (RTM) (libre de cremofor) y docetaxel.

17. Un kit para tratar una afección mediada por proteína cinasa AKT, en donde dicho kit comprende:

o un enantiómero o una sal del mismo, en la que:

R1 y R1a se seleccionan independientemente entre H, Me, Et, vinilo, CF3, CHF2 o CH2F; R2 es H, OH, OMe o F; R2a es H, Me o F; R3 es H, Me, Et o CF3; A es

G es fenilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos Re o un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con un halógeno; R5 y R6 son independientemente H, OCH3, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con F, OH, alquilo C1-C3 o O (alquilo C1-C3) , heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con F, OH, alquilo C1-C3, ciclopropilmetilo o C (=O) (alquilo C1-C3) o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre OH, oxo, O (alquilo C1-C6) , CN, F, NH2, NH (alquilo C1-C6) , N (alquilo C1-C6) 2, ciclopropilo, fenilo, imidazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo,

o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, O (alquilo C1-C3) , C (=O) CH3, NH2, NHMe, N (Me) 2, S (O) 2CH3, ciclopropilmetilo y alquilo C1-C3, o Rc es hidrógeno y Rd y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; Ra y Rb son H,

o Ra es H, y Rb y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tienen uno o dos átomos de nitrógeno; Rc y Rd son H oMe,

o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo ciclopropilo; cada Re es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, O- (alquilo C1-C6) , CF3, OCF3, S (alquilo

C1-C6) , CN, OCH2-fenilo, NH2, NO2, NH- (alquilo C1-C6) , N- (alquilo C1-C6) 2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2 (alquilo C1-C6) , C (=O) NH2, C (O) NH (alquilo C1-C6) y C (O) N (alquilo C1-C6) 2; m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que (m + n) debe ser igual a 2, 3 o 4; y p es 0 o 1; y

b) instrucciones para su uso. 25

18. Un compuesto de Fórmula I:

o un enantiómero o una sal del mismo, en la que:

R1 y R1a se seleccionan independientemente entre H, Me, Et, vinilo, CF3, CHF2 o CH2F; R2 es H, OH, OMe o F; R2a es H, Me o F; R3 es H, Me, Et o CF3;

caracterizado por que A es

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, que es: