Péptido auxiliar antigénico de cáncer.

Un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que consiste en aminoácidos contiguos derivados de una proteína WT1 e induce células T auxiliares específicas de WT1 uniéndose a una molécula MHC clase II,

donde la secuencia de aminoácidos se selecciona de entre:

(a) la secuencia de aminoácidos representada en la SEC ID Nº 3;

(b) la secuencia de aminoácidos representada en la SEC ID Nº 4;

(c) la secuencia de aminoácidos representada en la SEC ID Nº 5; y

(d) una secuencia de aminoácidos en la que se sustituye, elimina o añade solo un aminoácido de las secuencias representadas en (a) a (c).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2010/057149.

Solicitante: INTERNATIONAL INSTITUTE OF CANCER IMMUNOLOGY, INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 13-9, ENOKI-CHO SUITA-SHI, OSAKA 564-0053 JAPON.

Inventor/es: SUGIYAMA, HARUO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7088 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
  • A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K48/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07K14/82 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Productos de traducción de oncogenes.
  • C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12N5/07 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células o tejidos animales.
  • C12Q1/04 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › Determinación de la presencia o del tipo de microorganismo; Empleo de medios selectivos para la investigación o análisis de antibióticos o bactericidas; Composiciones para este fin que contienen un indicador químico.
  • C12Q1/06 C12Q 1/00 […] › Determinación cuantitativa.
  • G01N33/53 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
  • G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

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Fragmento de la descripción:

Péptido auxiliar antigénico de cáncer 5

Campo técnico La presente invención se refiere a un péptido auxiliar WT1, un polinucleótido que codifica el péptido, células T auxiliares específicas del WT1 inducidas por el péptido, una composición farmacéutica para tratar/prevenir el cáncer que los comprende y similares.

Técnica antecedente El gen WT1 (gen 1 del tumor de Wilms) es un gen que se identificó como el gen causante del tumor de Wilms que es un tumor renal que se produce en la niñez (Documentos No Patente 1 y 2) , y es un factor de transcripción que tiene una estructura en dedos de zinc. Al principio, el gen WT1 se consideraba como un gen supresor del cáncer. Sin embargo, una investigación posterior demostró que el gen anterior funcionaba más bien como un gen cancerígeno en tumores de órganos hematopoyéticos y cánceres sólidos (Documentos No Patente 3 a 6) .

Aunque el gen WT1 se expresa altamente en muchos tumores malignos, un producto del gen WT1 que es una proteína propia que no tiene mutación se ha verificado en cuanto a la existencia o la no existencia de la inmunogenicidad in vivo. Como resultado, se ha demostrado que una proteína derivada del gen WT1 que se expresa altamente en células tumorales se fragmenta por un proceso intracelular y el péptido resultante forma un complejo con una molécula MHC clase I que se presenta en la superficie celular, y que tal complejo lo reconocen las células T

citolíticas (de aquí en adelante designadas como CTL) y pueden inducirse por vacunación con el péptido WT1 (Documentos No Patente 7 a 9) . También se ha demostrado que los ratones inmunizados con un péptido WT1 o un ADNc WT1 rechazan células tumorales que expresan el gen WT1 implantadas en una tasa alta (Documentos No Patente 7 a 10) pero los tejidos normales que expresan endógenamente el gen WT1 no son dañadas por las CTL que se inducen. Hasta este momento, se ha sugerido fuertemente que es posible inducir CTL específicas de WT1 no solo en ratones sino también en seres humanos, y que tales CTL tiene una actividad citotóxica contra células tumorales que expresan altamente el gen WT1, pero no tienen actividad citotóxica contra células normales que expresan endógenamente el gen WT1 (Documentos No Patente 7 y 10 a 14) .

Por otro lado, se ha informado de que la presencia de células T auxiliares específicas de un antígeno canceroso es importante con el fin de inducir eficazmente las CTL (Documento No Patente 15) . Las células T auxiliares (células T CD4 positivas) se inducen, proliferan y se activan al reconocer un complejo de una molécula MHC clase II con un péptido antigénico sobre las células presentadoras de antígeno. Las células T auxiliares activadas producen citoquinas tales como IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, o un interferón (IFN) , y promueven la proliferación, diferenciación y maduración de células B y otros subgrupos de células T. Por lo tanto, se considera que un péptido antigénico que se une a una molécula MHC clase II activa eficazmente las CTL y otras por medio de la inducción de células T auxiliares y potencia una función inmunitaria (Documento No Patente 16) . Hasta ahora, solamente se ha informado de un péptido antigénico que se une a HLA-DRB1*0401 y HLA-DRB1*0405 de una molécula MHC clase II con respecto al WT1 (Documento No Patente 17 y Documento Patente 1) , y era necesario encontrar péptidos antígenos para otros subtipos.

Documentos de la técnica precedente Documentos Patente Documento Patente 1: Publicación Internacional Nº WO 2005/045027

Documentos No Patente Documento No Patente 1: Daniel A. Haber et al., Cell. 1990 Jun 29; 61 (7) : 1257-69.

Documento No Patente 2: Call KM et al., Cell. 1990 Feb 9; 60 (3) : 509-20. Documento No Patente 3: Menke AL et al., Int Rev Cytol. 1998; 181: 151-212. Review. Documento No Patente 4: Yamagami T et al., Blood. 1996 Abr 1; 87 (7) : 2878-84. Documento No Patente 5: Inoue K et al., Blood. 1998 Abr 15; 91 (8) : 2969-76. Documento No Patente 6: Tsuboi A et al., Leuk Res. 1999 May; 23 (5) : 499-505. Documento No Patente 7: Oka Y et al., J Immunol. 2000 Feb 15; 164 (4) : 1873-80. Documento No Patente 8: Melief CJ et al., Immunol Rev. Jun 1995; 145: 167-77. Documento No Patente 9: Ritz J, J Clin Oncol. Feb 1994; 12 (2) : 237-8. Documento No Patente 10: Tsuboi A et al., J Clin Immunol. May 2000; 20 (3) : 195-202. Documento No Patente 11: Oka Y et al., Immunogenetics. Feb 2000; 51 (2) : 99-107.

Documento No Patente 12: Ohminami H et al., Blood. Ene 2000 1; 95 (1) : 286-93. Documento No Patente 13: Gao L et al., Blood. 1 Abr 2000; 95 (7) : 2198-203.

Documento No Patente 14: Ohminami H et al., Blood. Ene 2000 1; 95 (1) : 286-93. Documento No Patente 15: Cancer. Res. 62: 6438, 2002 Documento No Patente 16: J. Immunol. Immunother., 24: 195, 2001 Documento No Patente 17: Cancer. Immunol. Immunother. 51: 271, 2002

El documento WO2005/045027 desvela péptidos derivados del tumor WT1 que se unen a MHC clase II con la secuencia KRYFKLSHLQMHSRKH. En la publicación Cancer Immunol Immunother, vol., 51, 2002, 271-281 se desvelan péptidos derivados del tumor WT1 que se unen a MHC clase II con la secuencia PQQMGSDVRDLNALL.

Divulgación de la invención

Problemas a resolver por la invención En consecuencia, un objetivo que se tiene que alcanzar por la presente invención es proporcionar un péptido que induzca células T auxiliares específicas de WT1 que se unan a varias moléculas MHC clase II, un polinucleótido que codifique el péptido, las células T auxiliares WT1 inducidas por el péptido, y una composición farmacéutica para el tratamiento/prevención del cáncer que los comprende.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han estudiado intensivamente para conseguir el objetivo anterior. Como resultado, han encontrado que un péptido que tiene una parte de una secuencia de aminoácidos contiguos que codifican una proteína WT1 funciona como péptido auxiliar antígeno de cáncer, en otras palabras, el péptido se presenta sobre las células presentadoras de antígeno uniéndose a una molécula MHC clase II e induce células T auxiliares específicas de WT1, y han demostrado que el péptido se puede utilizar en una composición farmacéutica para tratar/prevenir el cáncer.

Por lo tanto, la presente invención proporciona:

1. Un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que consiste en aminoácidos contiguos derivados de una proteína WT1 que induce células T auxiliares específicas de WT1 uniéndose a una molécula MHC clase II, donde la secuencia de aminoácidos se selecciona de entre:

(a) la secuencia de aminoácidos que se presenta en la SEC ID Nº 3; 35 (b) la secuencia de aminoácidos que se presenta en la SEC ID Nº 4;

(c) la secuencia de aminoácidos que se presenta en la SEC ID Nº 5; y

(d) una secuencia de aminoácidos en la que se sustituye, elimina o añade un solo un aminoácido en las secuencias de aminoácidos de (a) a (c) .

2. El péptido de acuerdo con el punto 1, donde la secuencia de aminoácidos es la secuencia de aminoácidos que se presenta en la SEC ID Nº 3.

3. El péptido de acuerdo con el punto 1 o 2, donde

(i) la molécula MHC clase II se selecciona de entre DRB1*0101, DRB1*0405, DRB1*0802, DRB1*0803, DRB1*0901, DRB1*1201, DRB1*1403, DRB1*1501, DRB1*1502, DPB1*0201, DPB1*0202, DPB1*0402, DPB1*0501, DPB1*0901, DQB1*0301, DQB1*0302, DQB1*0401, DQB1*0501, DQB1*0601, DQB1*0602, y DRB5*0102; o (ii) la molécula MHC clase II se selecciona de entre DRB1*0101, DRB1*0405, DRB1*1502, DPB1*0201, DPB1*0202, y DQB1*0601.

4. Un polinucleótido que codifica el péptido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3.

5. Un vector de expresión que comprende el polinucleótido de acuerdo con el punto 4. 55

6. Un anticuerpo contra el péptido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3.

7. Una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento o prevención del cáncer, que comprende el péptido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3, el polinucleótido de acuerdo con el punto 4, o el vector de acuerdo con el punto 5.

8. Un péptido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3, un polinucleótido de acuerdo con el punto 4, o un vector de acuerdo con el punto 5, para su uso en un método de tratamiento o prevención del cáncer.

9. Células presentadoras de antígeno que presentan el péptido de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3 por medio de la molécula MHC clase II de acuerdo con el punto 3.

10. Un método para inducir células presentadoras de antígeno, que comprende el cultivo de células presentadoras de antígeno inmaduras en presencia del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos que consiste en aminoácidos contiguos derivados de una proteína WT1 e induce células T auxiliares específicas de WT1 uniéndose a una molécula MHC clase II, donde 5 la secuencia de aminoácidos se selecciona de entre:

(a) la secuencia de aminoácidos representada en la SEC ID Nº 3;

(b) la secuencia de aminoácidos representada en la SEC ID Nº 4;

(c) la secuencia de aminoácidos representada en la SEC ID Nº 5; y

(d) una secuencia de aminoácidos en la que se sustituye, elimina o añade solo un aminoácido de las secuencias representadas en (a) a (c) .

2. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1, donde la secuencia de aminoácidos es la secuencia de aminoácidos representada en la SEC ID Nº 3. 15

3. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde

(i) la molécula MHC clase II se selecciona de entre DRB1* 0101, DRB1*0405, DRB1*0802, DRB1*0803, DRB1*0901, DRB1*1201, DRB1*1403, DRB1*1501, DRB1*1502, DPB1*0201, DPB1*0202, DPB1*0402, DPB1*0501, DPB1*0901, DQB1*0301, DQB1*0302, DQB1*0401, DQB1*0501, DQB1*0601, DQB1*0602, y DRB5*0102; o

(ii) la molécula MHC clase II se selecciona de entre DRB1*0101, DRB1*0405, DRB1*1502, DPB1*0201, DPB1*0202, y DQB1*0601.

4. Un polinucleótido que codifica el péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Un vector de expresión que comprende el polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 4.

6. Un anticuerpo contra el péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

7. Una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento o prevención del cáncer, que comprende el péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 4, o el vector de acuerdo con la reivindicación 5.

8. Un péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, un polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 4, o un vector de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso en un método de tratamiento o prevención del cáncer.

9. Células presentadoras de antígeno que presentan el péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 por medio de la molécula MHC clase II de acuerdo con la reivindicación 3.

10. Un método para inducir células presentadoras de antígeno, que comprende el cultivo de células presentadoras de antígeno inmaduras en presencia del péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y la inducción de células presentadoras de antígeno, que presentan el péptido por medio de la molécula MHC clase II de

acuerdo con la reivindicación 3, a partir de células presentadoras de antígeno inmaduras.

11. Células T auxiliares específicas de WT1 que se inducen por el péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

12. Un método para inducir células T auxiliares específicas de WT1, que comprende el cultivo de células mononucleares de sangre periférica en presencia del péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y la inducción de células T auxiliares específicas de WT1 a partir de células mononucleares de sangre periférica.

13. Un kit para inducir células T auxiliares específicas de WT1, que comprende, como principio activo, el péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

14. Un kit para tratar y prevenir el cáncer, que comprende, como principio activo, el péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 4, o el vector de acuerdo con la reivindicación 5.

15. Un método para determinar la presencia o cantidad de células T auxiliares específicas de WT1 en un sujeto que tiene la molécula MHC clase II de acuerdo con la reivindicación 3, comprendiendo dicho método las etapas de:

(a) hacer reaccionar el péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con una muestra derivada del sujeto; y luego

(b) determinar la presencia o cantidad de una citoquina que está contenida en la muestra.


 

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