Un compuesto de organoselenio representado por la fórmula I que figura más abajo:

en donde

A es

B es hidrógeno o

R1 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, alquiltioxi C1-C4, alquil C1-C4-amina, flúor o cloro;

R2 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con al menos un halógeno, o halógeno;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o

R4 es hidrógeno, ion de metal alcalino o alquilo o arilo C1-C7;

R5 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con al menos un halógeno, o halógeno;

m es un número entero de 0 a 4;

n es un número entero de 0 a 5; y

p es un número entero de 0 a 5.

Compuestos con contenido en organoselenio y su uso

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de organoselenio, a un método de preparación del mismo y a un activador del receptor 5 activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR5) que comprende el mismo.

Técnica de antecedentes

De los 48 receptores nucleares actualmente conocidos, se informa de tres subtipos de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs) . Éstos son PPARa, PPARy y PPAR5 (Nature, 1990, 347, págs. 645-650; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, págs. 7335-7359) . PPARa, PPARy y PPAR5 muestran diferentes funciones biológicas y tienen diferentes sitios de expresión. PPARa se expresa principalmente en el corazón, riñón, músculo esquelético e intestino grueso (Mol. Pharmacol. 1998, 53, págs. 14-22; Toxicol. Lett. 1999, 110, págs. 119-127; J. Biol. Chem. 1998, 273, págs. 16710-16714) y está relacionado con la º-oxidación de peroxisomas y mitocondrias (Biol. Cell 1993, 77, págs. 67-76; J. Biol. Chem. 1997, 272, págs. 27307-27312) . PPARy se expresa débilmente en el músculo esquelético, pero se expresa fuertemente en el tejido graso. Se sabe que toma parte en la diferenciación de células grasas, almacenando energía en forma de grasa y controlando la homeostasis de insulina-glucosa (Moll. Cell 1999, 4, págs. 585-594. págs. 597-609, págs. 611-617) . Mientras que genes PPARa y PPARy muestran modelos de expresión específicos para el tejido, PPAR5 se expresa en casi todos los tejidos, aunque con diferentes niveles (J. Bio. Chem. 1995, 270, págs. 2367-2371; Endocrinology 1996, 137, págs. 354-366) . De acuerdo con las investigaciones realizadas hasta la fecha, se sabe que PPAR5 juega un papel clave en la expresión de los gametos (Genes Dev. 1999, 13, págs. 1561-1574) y puede estar implicado en la diferenciación de células nerviosas en el sistema nervioso central (SNC) (J. Chem. Neuroanat 2000, 19, págs. 225-232) y en el tratamiento de heridas a través de la acción antiflogística (Genes Dev. 2001, 15, págs. 3263-3277; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, págs. 6295-6296) . De acuerdo con una investigación reciente, se ha demostrado que PPAR5 está implicado en la diferenciación de células grasas y en el metabolismo de las grasas (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, págs. 303308; Mol. Cell. Biol. 2000, 20, págs. 5119-5128) . PPAR5 ha demostrado activar la expresión de las proteínas no acoplantes (UCPs) , que son genes clave implicados en la º-oxidación de los ácidos grasos y en el metabolismo energético (Nature 2000, 406, págs. 415-418; Cell, 2003, 113, págs. 159-170; PLoS Biology 2004, 2, págs. 15321539) . Por consiguiente, el control de UCP a través de PPAR5 puede ser un modo eficaz de tratar la obesidad.

La acción de PPAR5 ha sido descubierta no sólo por las investigaciones genéticas, sino también por el desarrollo de ligandos específicos de PPAR5. GW2433, el primer factor de activación sintetizado de PPAR5, ha sido propuesto por Glaxo Smith Kline como un material capaz de tratar la aterosclerosis (documento WO 92/10468) . Y, L-165041 de Merck mostró el efecto de reducir el nivel de glucosa en sangre y triglicéridos (TG) (J. Biol. Chem. 1999, 274, págs. 6718-6725) . Un ensayo con modelo de ratón (db/db) demostró que puede utilizarse para tratar la obesidad y diabetes, dado que el colesterol HDL podría aumentarse en cierta medida (FEBS Lett. 2000, 473, págs. 333-336; documento WO 97/28115) . YM-16638, que fue desarrollado por Yamanouchi Pharma of Japan, mostró el efecto de reducir el nivel de colesterol y colesterol LDL en sangre (documento WO 99/04815) . GW501516 (ácido [2-metil-4-[[[4metil-2-[4- (trifluorometil) fenil]-1, 3-tiazol-5-il]metil]sulfanil]fenoxi]acético) , un ligando selectivo de PPAR5 recientemente desarrollado por Glaxo Smith Kline, demostró un efecto fisiológico mucho mejor que el ligando precedente. GW501516 mostró una excelente eficacia en el tratamiento de la obesidad en ratones (Cell 2003, 113, págs. 159-170) y demostró que era eficaz en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en primates, aumentando eficazmente lipoproteínas de alta densidad (HDLs) y reduciendo lipoproteínas de baja densidad (LDLs) (Proc. Natl. Acad. USA 2001, 98, págs. 5306-5311, 2003, 100, págs. 1268-1273) . El material y el método de preparación del mismo se describen en la publicación de patente internacional y en bibliografías (documento WO 01/00603; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, págs. 1517-1521; J. Org. Chem. 2003, 68, págs. 9116-9118) . Los compuestos de las patentes WO 01/00603, WO 02/50048 y WO 02/062774, relacionados con GW501516, están limitados a aquellos que tienen grupos éter, tioéter o alquilo ( (CR10R11) n, n = 1 ó 2) . Recientemente, hubo un informe de que a pesar de que la activación de PPAR5 no induce el cáncer de colon, puede al menos fomentar la proliferación de células cancerígenas en el colon existentes (Nat. Med. 2004, 10, págs. 245-247, págs. 481-483) . Este informe sugiere que se requieren más investigaciones sobre la relación entre el cáncer y PPAR5 y el desarrollo de un compuesto más seguro.

Martin L. Smith et al. de la Universidad Estatal de Indiana, informaron que selenometionina, un aminoácido que contiene el elemento no metálico selenio (Se) , induce la activación de p53, un gen supresor de tumores y, así, reduce el riesgo de cáncer (Proc. Natl. Acad. USA 2002, 99, págs. 14548-14553) . La actividad antitumoral de selenio fue confirmada a través de experimentos que demostraron que la ingesta de la sustancia es muy importante. Selenio es un elemento traza no metálico esencial que pertenece al grupo VIA junto con oxígeno (O) y azufre (S) (Eur. J. Clin. Nutr. 2004, 58, págs. 391-402) y se sabe que protege a las células frente a los radicales libres generados por el metabolismo normal del oxígeno en calidad de antioxidante (Regul. Toxicol. Pharm. 2003, 38, págs. 232-242) y ayuda a la función normal del sistema inmune y la glándula tiroides (Pharmacol. Ther. 1998, 79, págs. 179-192; Immunol, Today 1998, 19, págs. 342-245) .

Así, si selenio se utiliza para desarrollar un ligando que muestre actividad hacia PPAR5, es muy probable que se 10 puedan desarrollar tratamientos de enfermedades cardiovasculares, supresores del colesterol, tratamientos diabéticos y tratamientos de la obesidad sin efectos secundarios relacionados con el cáncer.

Descripción de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar un nuevo compuesto de organoselenio, un nuevo ligando con actividad hacia PPAR5 y un método de preparación del mismo.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método de preparación conveniente del compuesto de organoselenio, que comprende las etapas de proteger el grupo fenol de un compuesto fenólico con un reactivo de 20 Grignard sin la introducción de un grupo protector especial, realizando una reacción con un reactivo organometálico sin un proceso de separación especial y, subsiguientemente, realizando una reacción con selenio (Se) .

Mejor modo de llevar a cabo la invención

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de organoselenio representado por la fórmula I que figura a continuación y un método de preparación del mismo:

en donde B es hidrógeno o R1 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, alquiltioxi C1-C4, alquil C1-C4-amina, flúor o cloro; R2 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con al menos un halógeno, o halógeno;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o R4 es hidrógeno, ion de metal alcalino o alquilo o arilo C1-C7; R5 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con al menos un halógeno, o halógeno;

m es un número entero de 0 a 4; n es un número entero de 0 a 5; y p es un número entero de 0 a 5.

en donde R1 y m son como se han definido en la fórmula I; y X2 es cloro, bromo o yodo.

El compuesto de organoselenio representado por la fórmula II o IIa es útil como un compuesto intermedio para 10 preparar diversos compuestos de organoselenio.

La presente invención incluye también un compuesto de organoselenio representado por la fórmula III, que es un compuesto racémico o un isómero óptico preparado a partir del compuesto representado por la fórmula II o IIa, y un compuesto representado por la fórmula IV, que se puede preparar a partir del compuesto representado por la fórmula III:

en que R1 a R3, m, n y p son como se han definido en la fórmula I.

en que R1 a R4, m, n y p... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de organoselenio representado por la fórmula I que figura más abajo:

en donde A es R1 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, alquiltioxi C1-C4, alquil C1-C4-amina, flúor o cloro; R2 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con al menos un halógeno, o halógeno;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o R4 es hidrógeno, ion de metal alcalino o alquilo o arilo C1-C7;

R5 es, independientemente, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 sustituido con al menos un halógeno, o halógeno; m es un número entero de 0 a 4; n es un número entero de 0 a 5; y p es un número entero de 0 a 5.

2. El compuesto de organoselenio de la reivindicación 1, que es un compuesto racémico o un isómero óptico representado por la fórmula III que figura más abajo:

en que R1 a R3, R5, m, n y p son como se han definido en la fórmula I.

3. El compuesto de organoselenio de la reivindicación 1, que es un compuesto racémico o un isómero óptico representado por la fórmula IV que figura más abajo:

en que R1 a R5, m, n y p son como se han definido en la fórmula I.

4. El compuesto de organoselenio de la reivindicación 1, que es un compuesto racémico o un isómero óptico en que R1 a R3, R5, m, n y p son como se han definido en la fórmula I.

1.

5. El compuesto de organoselenio de la reivindicación 5, en donde: R1 es, independientemente, metilo o etilo;

R3 es hidrógeno o R5 es, independientemente, CF3, F o Cl;

m es un número entero de 0 a 2; n es un número entero de 0 a 3; y p es un número entero de 0 a 3.

6. Un método de preparación para preparar el compuesto de organoselenio de la reivindicación 1, que comprende 20 las etapas de:

a) hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula V que figura más abajo con un reactivo de Grignard, y hacerlo reaccionar con un reactivo organometálico para obtener el compuesto organometálico representado por la fórmula Vb que figura más abajo;

b) subsiguientemente, hacer reaccionar el compuesto organometálico 25 representado por la fórmula Vb con selenio (Se) para obtener el compuesto de selenio metal representado por la fórmula IIa que figura más abajo; y c) subsiguientemente, hacer reaccionar el compuesto de selenio representado por la fórmula IIa con el compuesto de tiazol representado por la fórmula VI que figura más abajo para en que X1 es bromo o yodo, X2 es cloro, bromo o yodo, X3 es cloro, bromo, yodo u otro grupo lábil con buena reactividad para la sustitución nucleófila y otros sustituyentes son como se han definido en la fórmula I.

7. El método de preparación de la reivindicación 6, que comprende, además, las etapas de e) hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula IIIa que figura más abajo con un halógeno-acetato de alquilo, para obtener el compuesto éster representado por la fórmula IVb que figura más abajo; y f) hidrolizar el compuesto éster representado por la fórmula IVb para obtener en que R1 a R3, m, n y p son como se han definido en la fórmula I, y R4 es alquilo o arilo C1-C7.

8. El método de preparación de la reivindicación 6, que comprende, además, las etapas de: g) proteger el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula IIIa que figura más abajo, hacer reaccionar el compuesto con el compuesto representado por la fórmula VII que figura más abajo en condiciones de carácter básico y separar el grupo protector de hidroxilo para obtener el compuesto representado por la fórmula IIIb que figura más abajo; h) hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula IIIb con un halógeno-acetato de alquilo, para obtener el compuesto éster representado por la fórmula IVd que figura más abajo; 5 e i) hidrolizar el compuesto éster representado por la fórmula IVd para obtener en que R1 a R3, R5, m, n y p son como se han definido en la fórmula I, R4 es alquilo o arilo C1-C7 y X4 es cloro, 15 bromo, yodo u otro grupo lábil con una buena reactividad para la sustitución nucleófila.

9. Una composición médica para uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes u obesidad, o para uso como supresor del colesterol, que comprende el compuesto con contenido en selenio representado por la fórmula IV de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente disponible del compuesto en calidad de ingrediente activo.

10. Un suplemento alimenticio sano, bebidas sanas, ingrediente alimenticio o cosmético funcional que comprende el compuesto con contenido en selenio representado por la fórmula IV de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente disponible del compuesto en calidad de ingrediente activo.

11. Una composición activadora de receptor 5 activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR5) que comprende el compuesto con contenido en selenio representado por la fórmula IV de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente disponible del compuesto en calidad de ingrediente activo.