Derivados de alquinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.

Un compuesto que tiene la formula **Fórmula**

o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto.

donde

W es un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros que contiene un N adyacente al enlace de etinilo, en elque el anillo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de 5 o 6 miembtos que contiene uno omas atomos seleccionados de forma independiente de un grupo que consiste en C, N, O y S, siempreque W sea un heteroarilo seleccionado del grupo de la formula: **Fórmula**

Derivados de alquinilo como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos y composiciones que son moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato, subtipo 5 ("mGluR5") , que son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central así como otros trastornos modulados por los receptores mGluR5.

Antecedentes de la invención El glutamato, el principal transmisor de aminoácido en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos, es mediador en la neurotransmisión sináptica excitatoria a través de la activación de canales de receptor de receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR, en concreto NMDA, AMPA y kainato) y de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) . Los iGluR son responsables de la rápida transmisión excitatoria (Nakanishi S y cols., (1998) Brain Res Rev., 26:230-235) mientras que los mGluRs tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica. El glutamato se asocia con numerosas funciones fisiológicas, como la potenciación a largo plazo (PLP) , un proceso que se cree subyacente al aprendizaje y la memoria, además de la regulación cardiovascular, la percepción sensorial y el desarrollo de la plasticidad sináptica. Además, el glutamato desempeña un papel importante en la fisiopatología de diferentes enfermedades neurológicas y psiquiátricas, especialmente cuando hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

Los mGluRs son receptores acoplados a proteínas G con siete dominios transmembranales. Los ocho miembros de la familia se clasifican en tres grupos (Grupos I, II y III) , de acuerdo con su homología de secuencia y las propiedades farmacológicas (Schoepp D.D. y col., (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476) . La activación de los mGluR conduce a una gran variedad de respuestas intracelulares y a la activación de diferentes cascadas traduccionales. Entre los miembros de mGluR, el subtipo mGluR5 reviste un alto interés para contrarrestar el déficit

o el exceso de neurotransmisión en enfermedades neuropsiquiátricas. mGluR5 pertenece al grupo I y su activación inicia respuestas celulares a través de mecanismos mediados por proteínas G. mGluR5 está acoplado a la fosfolipasa C y estimula la hidrólisis del fosfoinosítido y la movilización de calcio intracelular.

Se ha demostrado que las proteínas mGluR5 están localizadas en elementos postsinápticos adyacentes a la densidad postsináptica (Lujan R. y col., (1996) Eur. J. Neurosci. 8: 1488-500; Lujan R. y col., (1997) J. Chem.

Neuroanat., 13:219-41) y también se detectan en los elementos presinápticos (Romano C. y col., (1995) J. Compo Neurol. 355:455-69) . Los receptores de mGluR5 pueden modificar por lo tanto las respuestas postsinápticas al neurotransmisor o regular la liberación del neurotransmisor.

En el SNC, los receptores de mGluR5 abundan principalmente en la corteza, el hipocampo, el núcleo caudado y

putamen y el núcleo acumbens. Dado que se ha demostrado que estas zonas del cerebro están relacionadas con las emociones, procesos de motivación y en numerosos aspectos de la función cognitiva, se predice que los moduladores de mGluR5 revistan un interés terapéutico.

Se han sugerido diversas indicaciones clínicas potenciales como objetivos para el desarrollo de moduladores 45 selectivos de mGluR. Entre ellas se incluyen epilepsia, dolor neuropático e inflamatorio, numerosos trastornos psiquiátricos (p. ej., ansiedad y esquizofrenia) , trastornos del movimiento (p. ej., enfermedad de Parkinson) , neuroprotección (accidente cerebrovascular y lesión cerebral) , migrañas y drogodependencia/adicción (para una revisión, véase Brauner-Osborne H. et al. (2000) J. Med. Chem. 43:2609-45; Bordi F. y Ugolini A. (1999) Prog. Neurobiol. 59:55-79; Spooren W. y col., (2003) Behav. Pharmacol. 14:257-77) .

Se considera que el receptor mGluR5 es un potencial objetivo del fármaco para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos, trastornos de ansiedad, trastornos de atención, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, trastornos psicóticos, trastornos cognitivos, trastornos de la personalidad y trastornos relacionados con abuso de sustancias.

Otra investigación respalda un papel de la modulación de los mGluR5 en el tratamiento del síndrome de cromosoma X frágil (Laura N. Antar y col., The Journal of Neuroscience, March 17, 2004, 24-11, 2648-2655, Weiler I.J., Proc.NatI.Acad.Sci. USA, 1997, 94, 5395-5400) , Obesity and Gastro-Esophageal Reflux Disease (Blackshaw LA y col., presentación en la conferencia de Neurogastroenterología y Mortalidad, Madison, Wisconsin, 14 de noviembre 60 de 2001) .

Las publicaciones de patente internacional W003/104206, GB2124227, W003/050087 and W003/013247 describen 3-fenoxiprop-1-inilo y 3-piridinoxiprop-1-inilo, que tiene propiedades herbicidas. En el documento US6166060 se describe el - (5-fenilpent-1-inil) -1 H-imidazol como antagonista de la histamina H3.

Las publicaciones de patente internacional W099/02497, W001/16121 y W002/46166 describen compuestos de heteroariletinilo y su uso como antagonistas de los receptores metabotrópicos del glutamato. Las publicaciones de patente internacional W02005/044265, W02005/044266 and W02005/044267 divulgan una clase de derivados de 3 (piridin-2-il) prop-2-inilo como útiles en la indicación de RGEF.

El documento WO 92/07831 describe tetrahidropiridinas sustituidas e hidroxipiperidinas que son útiles como agentes dopaminérgicos, antipsicóticos y antihipertensores, así como para tratar afecciones relacionadas con la hiperprolactinemia y trastornos del sistema nervioso central.

Los compuestos de la invención pueden mostrar una potente actividad y selectividad sobre los receptores mGluR5. Los compuestos de la invención pueden demostrar propiedades ventajosas sobre los compuestos de la técnica anterior. Se han observado mejoras en una o más de las siguientes características de los compuestos de la invención: la potencia sobre la diana, la selectividad por la diana, la solubilidad, la biodisponibilidad, la penetración en el cerebro y la actividad de los modelos conductuales de trastornos psiquiátricos y neurológicos.

Descripción detallada de la invención Los compuestos y las composiciones de la invención y sus usos en el tratamiento o prevención de las indicaciones médicas se definen en las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención incluye posibles estereoisómeros e incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales.

Definición de los términos A continuación se enumeran definiciones de varios términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones para describir la presente invención.

Para evitar cualquier duda, debe entenderse que en esta memoria descriptiva, "C1-C6" significa un grupo de carbono que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. "C0-C6" significa un grupo de carbono que tiene 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.

En esta memoria descriptiva, "C" significa un átomo de carbono.

En el caso en el que un subíndice es el número entero 0 (cero) , el grupo al que hace referencia el subíndice indica que el grupo está ausente, es decir existe un enlace directo entre los grupos.

En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término “enlace” es un enlace saturado.

En la definición anterior, la expresión “alquilo C1-C6” incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y pueden ser grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propil n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, i-hexilo, t-hexilo.

En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término “alquenilo” incluye grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada. La expresión "alquenilo C1-C6" hace referencia a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces, y puede ser, entre otros, vinilo, alilo, 1-propenilo, i-propenilo, 1butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo, hexenilo.

En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término “alquinilo” incluye grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada. La expresión “alquinilo C1-C6” que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces y puede ser, entre otros, etinilo, propargilo, butinilo, ibutinilo, pentinilo, i-pentinilo, hexinilo.

El término “arilo” se refiere a un sistema de anillo de hiidrocarburo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. donde

W es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene un N adyacente al enlace de etinilo, en el que el anillo puede estar opcionalmente condensado con un anillo de 5 o 6 miembtos que contiene uno o más átomos seleccionados de forma independiente de un grupo que consiste en C, N, O y S, siempre que W sea un heteroarilo seleccionado del grupo de la fórmula:

R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, -CN, OH, nitro,

alquilhalo C1-C6-, alquinilo C2-C6, alquenilo C2-C6, O-alquilo C1-C6, O-alquilhalo C1-C6, O-alquinilo C3-C6, O-alquiloCr C6-OR7 O-cicloalquilo C3-C7, O-alquiloC1-C6-heteroarilo, O-alquilarilo C1-C6, alquilo C0-C6-OR7, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C6, O-cicloalquilo C3-C7-alquiloC1-C6, Oheteroarilo, heteroarilo, alquilo C1-C6-heteroarilo, arilo, O-arilo, alquilarlo C1-C6l, alquilhalo C1-C6-OR7, alquinilo C3-C6-OR7, alquenilo C3-C6-OR7, alquil C0-C6-S-R7, O-alqilo Cr C6-S-R7, alquilo C0-C6-S (=O)

R7, O-alquilo C2-C6-S (=O) -R7, alquilo C0-C6-S (=O) 2-R7, alquilo C0-C6-NR7R8, O-alquilo C2-C6-lNR7R8, C0-C6-alquilo-S (=O) 2-NR7, R8, alquilo C0-C6-N R7-S (=O) 2R8, O-alquilo C1-C6-N R7-S (=O) 2R8, alquilo C0C6-C (=O) -NR7R8, alquilo C0-C6-NR7C (=O) -R8, O-alquilo Cr C6-NR7C (=O) -R8, alquilo C0-C6-OC (=O) -R7, alquilo C0-C6-C (=O) -OR7, O-alquilo-CC-OC (=O) -R7, alquilo C-C-C (=O) -R7, O-alquilo C1-C-C (=O) -R7, alquilo C-C-NR7-C

rsossos (=O) -OR8, alquilo C0-C6-O-C (=O) -NR7R8, alquilo C0-C6-NR7-C (=O) -N R8R9 sustituyentes; R7, R8, R9 son cada uno, de forma independiente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilhalo C1-C6, alquiniloC2-C6-, alqueniloC2-C6-cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquilo-C1-C6, heteroarilo, alquilo-heteroarilo C1-C6, arilo; X es alquilo C1-C6, alquilhalo C1-C6, alquilo C2-C6, alquenilo C2-C6, O-alquilo C0-C6, O-alquilhaloC1-C6, O-alquinilo C3-C6, O-alquenilo C3-C6-, O-cicloalquilo C3-C7,

cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquilo C0-C6, Salquilo C0-C6, C0-C6-alquilo-NR11-sustituyentes; R11 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilhalo C1-C6-, alquinilo C2-C6-, alquenilo C2-C6-, cicloalquilo C3-C7, C3cicloalquilo C7-alquilo C1-C6, heteroarilo, alquilo C1-C6-heteroarilo, arilo; R15 R16, R17 y R18 cada uno de forma independiente es hidrógeno, halógeno, -CN, OH, nitro, alquilhalo C1-C6-, alquinilo C2-C6-,

alquenilo C2-C6, O-alquilo C1-C6, O-alquilhalo C1-C6, O-alquinilo C3-C6, O-alquilo C0 C6-OR20, O-cicloalquilo C3-C7, Oalquilo C1-C6-heteroarilo, O-alquilarilo C1-C6-, alquilo C0-C6-OR20, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 alquilo-C1-C6, O-heteroarilo, heteroarilol, alquilo C1-C6-heteroarilo, arilo, O-arilo, alquilarilo C1-C, alquilhalo C1-C6-OR20, alquinilo C3-C6-OR20, alquenilo C3-C6-OR20, alquilo C0-C6-S-R20, O-alquilo Cr C6S-OR20, alquilo C0-C6-S (=O) -OR20, OCr alquilo C6-S (=O) -OR20, alquilo C0-C6-S (=O) rOR20, alquilo C0-C6N-R20R21, O-alquilo Cr C6-NR20R21, alquilo C0-C6-S (=OHNR20R21, alquilo C0-C6-NR20-S (=OHR21, Alquilo C0-C6-C (=O) -NR20R21, alquilo C0-C6-NR2 C (=O) -R21, O-alquilo C2-C6-NR20C (=O) -R20, alquilo C0C6-OC (=O) -R20, alquilo C0-C6-C (=O) -OR21, 0-alquilo C2-C6-OC (=O) -R2, alquilo C0-C6-C (=O) -R20, 0alquilo C1-C6-C (=O) -R20, alquilo C0-C6-NR20_C (=O) -OR21, alquilo C0-C6-O-C (=O) -NR20R21 o alquilo C0C6-NR20-C (=O) -NR21R23; R19 es hidrógeno; R20R21 R22 ecada uno es de forma independiente alquilo C1C6-alquilhalo C1-C6, alquinilo C2-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C6, heteroarilo, alquilo C1-C6-heteroarilo, arilo;

Y cualquier N puede ser un N-óxiod.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que puede exitir como isómeros ópticos, donde dicho compuesto es una mezcla racémica o uno o los dos isómeros ópticos individuales.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, donde dicho compuesto se selecciona de:

2. (4- (Piridin-2-il) but-3-inil) -imidazo[1, 2-a]piridina 8-Metil-2- (4- (piridin-2-il) but-3-inil) -imidazo[1, 2-a]piridina 5-Metil-2- (4- (piridin-2-il) but-3-inil) -imidazo[1, 2-a]piridina 5-Fenil-2- (4- (piridin-2-il) but-3-inil) -imidazo[1, 2-a]piridina 2- (4- (2-Metiltiazol-4-il) but-3-inil) imidazo[1 0, 2-a]piridina 6-Fluoro-2- (4- (piridin-2-il) but-3-inil) -imidazo[1 0, 2-a]piridina 2- (4- (5-Fluoropiridin-2-il) but-3-inil) -imidazo[1, 2-a]piridina

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho compuesto es 6-Fluoro-2- (4- (Piridin-2il) but-3-inil) -imidazo [1, 2-a]piridina y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con as reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 4, para tratar o prevenir los trastornos del sistema nervioso central seleccionada del grupo que consiste en; Adicción, tolerancia o dependencia, trastornos afectivos, tales como depresión y ansiedad, enfermedades psiquiátricas tales como trastornos psicóticos, hiperactividad/défiti de atención y trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, deterioro de la memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia, delirium tremens u otras formas de neurodegeneración, neurotoxicdad e isquemia.

7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 para tratar o prevenir la inflamación o el dolor terapéutico.

8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 para tratar o prevenir trastornos del comportamiento y trastornos de dependencia, uncluido tolerancia o dependencia de alcohol, nicotina, cocaína, amfetamina, benzodiazepina, analgésicos, opiáceos u otras sustancias, bulimia nerviosa, anorexia nerviosa, ludópata, dependencia del sexo u oyto trastorno obsesivo-convulsitvo.

9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 para tratar prevenir el abuso de alcohol, nicotina, cocaína, anfetaminas, benzodiacepinas, opiáceos u otra sustrancia de abuso o adición y/o retirada.

10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 para tratar o prevenir los trastornos afectivos, ansiedad, trastorno del pánico, fobia, estrés postraumático, trastorno de ansiaedad generalizado, trastoros afectivos estacionales, tal como el trastorno rápido.

11. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4, para tratar o prevenir la migraña.

12. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4, para tratar o prevenir la obesidada.

13. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4, para tratar o prevenir laos trastornos gastrontestinales, en particular la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) .

14. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4, para tratar trastornos hereditarios tales como el síndrome del cromosoma X frágl y el autismo.

15. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4, para tratar o prevenir la exquizofrenia, la depresión y el trastorno de déficit de atención/hiperactividad.

16. Un compuesto acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4, para tratar o prevenir una afección en un mamífero,

incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención está afectada o facilitada por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos negativos para GluR5, en el que dicha condición es un trastorno neurológico seleccionado del grupo de neurodegeneración, neurotoxicidad o isquemia, tal cmo la enfermedad de Parkinson, alteraciones de la memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia, derlirium tremens.

17. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención tal como se ha definido en las reivindicaciones 6 a 16.