Monobactamas.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,



en la que

cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) o fenilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, en los que los restos fenilo y alquilo (C1-C6) del fenilalquilo (C1-C6) están opcionalmente sustituidos; o

R1 y R2 juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

E es C(H), C(F), C(Cl) o N;

X es -O-C(≥O)-, -NH-C(≥O)-, -NH-SO2-, -NH-C(≥N-CN)-, -NH-T- o triazol;

L está ausente, -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-C(≥O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(≥O)- (CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(≥O)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(≥O)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(≥O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-TSO2- NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q, -(CH2)p-T-C(≥O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(≥O)-, -NH-(CH2)p-T-, -O- (CH2)p-T-, -(CH2)p-Y-C(≥O)-(CH2)q- o -(CH2)p-Y-(CH2)q-;

T es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;

Y es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2 o 3;

A es**Fórmula**

R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C3) u OH,

con la condición de que la Fórmula (I) no incluya el ácido 2-(((1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2S,3R)-2-((3-((1,5-dihidroxi- 4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)metil)ureido)metil)-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- metilpropanoico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2011/055104.

Solicitante: PFIZER INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 235 EAST 42ND STREET NEW YORK, NY 10017 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: BROWN, MATTHEW, FRANK, MITTON-FRY,MARK,J, PLUMMER,MARK STEPHEN, HAN,SEUNGIL, LALL,MANJINDER, RISLEY,HUD LAWRENCE, SHANMUGASUNDARAM,VEERABAHU, STARR,JEREMY T.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/427 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07D417/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Monobactamas Campo de ¡a invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados monobactamas que son útiles para el tratamiento de 5 infecciones bacterianas, especialmente infecciones Gram negativas. También se describen procedimientos para usar tales compuestos en el tratamiento de infecciones bacterianas y a composiciones farmacéuticas y combinaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes de la invención

Las monobactamas son una clase de agentes antibacterianos que contienen un anillo de beta-lactama monocíclico 10 en oposición a una beta-lactama fusionada con un anillo adicional que se encuentra en otras clases de beta-lactama, tales como cefalosporinas, carbapenemas y penicilinas. El fármaco Aztreonam es un ejemplo de una monobactama comercializada. Carumonam es otro ejemplo. Los primeros estudios en esta área se realizaron por investigadores del Instituto Squibb de Investigación Médica, Cimarusti, C. M. & R. B. Sykes: Monocyclic p-lactam antibiotics. Med. Res. Rev. 1984, 4, 1-24. A pesar del hecho de que las monobactamas seleccionadas se descubrieron hace más de 15 25 años, sigue habiendo una necesidad continua de nuevos antibióticos para combatir el número creciente de

organismos resistentes.

Aunque sin limitar la presente invención, se cree que los monobactamas de la presente Invención explotan el mecanismo de captación de hierro en bacterias a través del uso de conjugados monobactamas-sideróforos. Para información de antecedentes, véase: M. J. Miller, y col. BioMetals (2009), 22(1), 61-75.

20 El mecanismo de acción de los antibióticos de beta-lactama, incluyendo las monobactamas, se conoce en general por los expertos en la materia e implica la inhibición de una o más proteínas de unión a penicilina (PBP), aunque la presente invención no está ligada o limitada a teoría alguna. Las PBP están implicadas en la síntesis de peptidoglucano, que es un componente principal de las paredes celulares bacterianas.

Sumario de la Invención

25 Se ha descubierto una nueva clase de monobactamas. Estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables se representan por la Fórmula (I) que se muestra a continuación:

cada uno de R^ y R^ es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) o fenilalquilo (Ci-Ce) opcionalmente 30 sustituido, en la que el fenilo y los restos alquilo (Ci-Ce) del fenilalquilo (Ci-Ce) están opcionalmente sustituidos; o

Ri y R^ juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

Ees C(H), C(F), C(CI)oN;

X es -0-C(=0)-, -NH-C(=0)-, -NH-SO2-, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T- o triazol;

35 L está ausente, -(CFbjp-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-0-(CH2)q-, -(CH2)p-0(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)-

(CHzjq-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-NH-(0H2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T- S02-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q, -(CH2)p-T-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(-0)-, -NH-(CH2)p-T-, -O- (CHzjp-T-, -(CH2)p-Y-C(=0)-(CH2)q- o -(CH2)p-Y-(CH2)q-;

T es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;

40 Y es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2 o 3;

A es

**(Ver fórmula)**

O

**(Ver fórmula)**

\)H

(!)

en la que

**(Ver fórmula)**

es hidrógeno, alquilo (C1-C3) u OH.

con la condición de que la Fórmula (I) no incluya ácido 2-(((1-(2-aminot¡azol-4-¡l)-2-(((2S,3R)-2-((3-((1,5-dih¡drox¡-4- oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)metil)ureido)metil)-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- metilpropanoico.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente que comprende administrar al paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de infecciones bacterianas Gram negativas (así como afecciones que surgen de tales infecciones) que incluyen neumonía nosocomial, infecciones del tracto urinario, infecciones sistémicas (bacteremia y sepsis), infecciones cutáneas y de tejido blando, infecciones quirúrgicas, infecciones intraabdominales, infecciones pulmonares (incluyendo las de pacientes con fibrosis quística) en un paciente que comprenden administrar al paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de organismos Gram negativos incluyen Pseudomonas aerugmosa, K/eós/e//a pneumon/ae, Esc/?en'c/?/a co//, y Ac/nefoóacfer óauman/7.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de infecciones bacterianas Gram negativas, (así como afecciones que surgen de tales infecciones) incluyendo F/e//co6acfer py/0/7 (y alivio de complicaciones gástricas asociadas tales como enfermedad de úlcera péptica, carcinogénesis gástrica, etc ), endocarditis, Infecciones de pie diabético, osteomielitis, infecciones asociadas con quemaduras o heridas, Infecciones de dispositivos tales como catéteres, infecciones oculares, infecciones óticas e infecciones del sistema nervioso central en un paciente que comprenden administrar al paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de organismos Gram negativos Incluyen Pseudomonas aerugmosa, K/eós/e//a pneumon/ae, Esc/)er/c/)/a co//, y Ac/nefoóacfer óauman//.

En otro aspecto, la presente Invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de Infecciones bacterianas.

En otro aspecto, la presente Invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de Infecciones bacterianas Gram negativas (así como afecciones que surgen de tales Infecciones) que Incluyen neumonía nosocomial, Infecciones del tracto urinario, infecciones sistémicas (bacteremia y sepsis), Infecciones cutáneas y del tejido blando, infecciones quirúrgicas, infecciones Intraabdominales, Infecciones pulmonares (Incluyendo las de pacientes con fibrosis quística).

En otro aspecto, la presente Invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de Infecciones bacterianas Gram negativas (así como afecciones que surgen de tales Infecciones) que Incluyen /-/e//coóacfer py/on (y alivio de complicaciones gástricas asociadas tales como enfermedad de úlcera péptica, carcinogénesis gástrica, etc.) endocarditis, infecciones de pie diabético, osteomielitis, Infecciones asociadas con quemaduras o heridas, infecciones de dispositivos tales como catéteres, infecciones oculares, Infecciones óticas e Infecciones del sistema nervioso central.

Descripción Detallada de la Invención

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IA)

**(Ver fórmula)**

en la que

cada uno de y es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) o fenilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido en la que el fenilo y los restos alquilo (Ci-Cg) del fenilalquilo (C1-C6) están opcionalmente sustituidos; o R^ y R^ juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

Ees C(H), C(F), C(CI)oN;

X es -0-C(=0)-, -NH-C(=0)-, -NH-SO^, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T- o triazol;

L está ausente, -(Chhjp-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-0-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)- (CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T- SOz-NH-jCHzjq-, -(CH2)p-T-(CH2)q, -(CH2)p-T-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=0)-, -NH-(CH2)p-T-, -O- (CHzjp-T-, -(CH2)p-Y-C(=0)-(CH2)q- o -(CH2)p-Y-(CH2)q-;

T es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;

Y es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2 o 3;

**(Ver fórmula)**

R^ es hidrógeno, alquilo (C1-C3)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

cada uno de R'' y es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) o fenilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, en los que los restos fenilo y alquilo (Ci-Ce) del fenilalquilo (Ci-Ce) están opcionalmente sustituidos; o Ri y R^ juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

Ees C(H), C(F), C(CI)oN;

X es -0-C(=Oj-, -NH-C(=0)-, -NH-SO2-, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T- o triazol;

L está ausente, -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-0-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)- (CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -CH(CHs)-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T- S02-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q, -(CH2)p-T-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=0)-, -NH-(CH2)p-T-, -O- (CHsjp-T-, -(CH2)p-Y-C(=0)-(CH2)q- o -(CHzjp-Y-fCHsjq-;

T es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;

Y es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2 o 3;

A es

**(Ver fórmula)**

R^ es hidrógeno, alquilo (C1-C3) u OH,

con la condición de que la Fórmula (I) no incluya el ácido 2-(((1-(2-aminot¡azol-4-¡l)-2-(((2S,3R)-2-((3-((1,5-dih¡drox¡-

4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)ure¡do)met¡l)-4-oxo-1-sulfoazet¡d¡n-3-¡l)amino)-2-oxoet¡l¡deno)am¡no)ox¡)-2-

metilpropanoico.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (IA):

**(Ver fórmula)**

Fórmula (IA)

en la que

cada uno de y es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) o fenilalquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido, en los que los resto fenilo y los restos alquilo (Ci-Ce) del fenilalquilo (Ci-Ce) están opcionalmente sustituidos; o

R^ y R^ juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

Ees C(H), C(F), C(CI)oN;

X es -0-C(=0)-, -NH-C(=0)-, -NH-SO2-, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T- o triazol;

L está ausente, -(Chhjp-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-0-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(0H2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)- (CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -CH(CHs)-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T- S02-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q, -(CH2)p-T-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=0)-, -NH-(CH2)p-T-, -O- (CHsjp-T-, -(CH2)p-Y-C(=0)-(CH2)q- o -(CHzjp-Y-jCHzjq-;

T es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;

Y es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2 o 3;

A es

**(Ver fórmula)**

R^ es hidrógeno, alquilo (C1-C3) u OH.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que E es C(H).

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 en el que A es

**(Ver fórmula)**

y R3 es OH.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,2, 3 o 4, en el que X es -NH-0(=O)-.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,2, 3, 4 o 5, en el que L es -(CH2)p-NH-(CH2)q-; p es 0 y q es 1.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R^ y R^, junto con el átomo carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6).

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que cada uno de R^ y R^ es metilo.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 6-8, en el que X es -0-C(=0)-.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 7-9 en el que L está ausente, -(CH2)p-NH- C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=0)-NH-(CH2)q- o -(CH2)p-T-(CH2)q en el que T es ¡soxazol, oxazol, tiazol o pirimidina.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 7-9, en el que L está ausente, -(CHhjr-T- (CHzjs, -(CH2)p-NH-C(=0)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(-0)- NH-(CH2)q- o -(CH2)p-T-C(=0)-NH-(CH2)q-.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula

OH

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula

OH

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones

1-14 mezclado con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para el tratamiento de infecciones 15 bacterianas.


 

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