Monobactamas.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo (C1-C6) o fenilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, en los que los restos fenilo y alquilo (C1-C6) del fenilalquilo (C1-C6) están opcionalmente sustituidos; o

R1 y R2 juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

E es C(H), C(F), C(Cl) o N;

X es -O-C(≥O)-, -NH-C(≥O)-, -NH-SO2-, -NH-C(≥N-CN)-, -NH-T- o triazol;

L está ausente, -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-C(≥O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(≥O)- (CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(≥O)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(≥O)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(≥O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-TSO2- NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q, -(CH2)p-T-C(≥O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(≥O)-, -NH-(CH2)p-T-, -O- (CH2)p-T-, -(CH2)p-Y-C(≥O)-(CH2)q- o -(CH2)p-Y-(CH2)q-;

T es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;

Y es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2 o 3;

A es**Fórmula**

R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C3) u OH,

con la condición de que la Fórmula (I) no incluya el ácido 2-(((1-(2-aminotiazol-4-il)-2-(((2S,3R)-2-((3-((1,5-dihidroxi- 4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)metil)ureido)metil)-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- metilpropanoico.

Monobactamas Campo de ¡a invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados monobactamas que son útiles para el tratamiento de 5 infecciones bacterianas, especialmente infecciones Gram negativas. También se describen procedimientos para usar tales compuestos en el tratamiento de infecciones bacterianas y a composiciones farmacéuticas y combinaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes de la invención

Las monobactamas son una clase de agentes antibacterianos que contienen un anillo de beta-lactama monocíclico 10 en oposición a una beta-lactama fusionada con un anillo adicional que se encuentra en otras clases de beta-lactama, tales como cefalosporinas, carbapenemas y penicilinas. El fármaco Aztreonam es un ejemplo de una monobactama comercializada. Carumonam es otro ejemplo. Los primeros estudios en esta área se realizaron por investigadores del Instituto Squibb de Investigación Médica, Cimarusti, C. M. & R. B. Sykes: Monocyclic p-lactam antibiotics. Med. Res. Rev. 1984, 4, 1-24. A pesar del hecho de que las monobactamas seleccionadas se descubrieron hace más de 15 25 años, sigue habiendo una necesidad continua de nuevos antibióticos para combatir el número creciente de

organismos resistentes.

Aunque sin limitar la presente invención, se cree que los monobactamas de la presente Invención explotan el mecanismo de captación de hierro en bacterias a través del uso de conjugados monobactamas-sideróforos. Para información de antecedentes, véase: M. J. Miller, y col. BioMetals (2009), 22(1), 61-75.

20 El mecanismo de acción de los antibióticos de beta-lactama, incluyendo las monobactamas, se conoce en general por los expertos en la materia e implica la inhibición de una o más proteínas de unión a penicilina (PBP), aunque la presente invención no está ligada o limitada a teoría alguna. Las PBP están implicadas en la síntesis de peptidoglucano, que es un componente principal de las paredes celulares bacterianas.

Sumario de la Invención

25 Se ha descubierto una nueva clase de monobactamas. Estos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables se representan por la Fórmula (I) que se muestra a continuación:

cada uno de R^ y R^ es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) o fenilalquilo (Ci-Ce) opcionalmente 30 sustituido, en la que el fenilo y los restos alquilo (Ci-Ce) del fenilalquilo (Ci-Ce) están opcionalmente sustituidos; o

Ri y R^ juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

Ees C(H), C(F), C(CI)oN;

X es -0-C(=0)-, -NH-C(=0)-, -NH-SO2-, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T- o triazol;

35 L está ausente, -(CFbjp-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-0-(CH2)q-, -(CH2)p-0(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)-

(CHzjq-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-NH-(0H2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T- S02-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q, -(CH2)p-T-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(-0)-, -NH-(CH2)p-T-, -O- (CHzjp-T-, -(CH2)p-Y-C(=0)-(CH2)q- o -(CH2)p-Y-(CH2)q-;

T es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;

40 Y es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2 o 3;

A es

O

\)H

(!)

en la que

es hidrógeno, alquilo (C1-C3) u OH.

con la condición de que la Fórmula (I) no incluya ácido 2-(((1-(2-aminot¡azol-4-¡l)-2-(((2S,3R)-2-((3-((1,5-dih¡drox¡-4- oxo-1,4-dihidropiridin-2-il)metil)ureido)metil)-4-oxo-1-sulfoazetidin-3-il)amino)-2-oxoetilideno)amino)oxi)-2- metilpropanoico.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de infecciones bacterianas en un paciente que comprende administrar al paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de infecciones bacterianas Gram negativas (así como afecciones que surgen de tales infecciones) que incluyen neumonía nosocomial, infecciones del tracto urinario, infecciones sistémicas (bacteremia y sepsis), infecciones cutáneas y de tejido blando, infecciones quirúrgicas, infecciones intraabdominales, infecciones pulmonares (incluyendo las de pacientes con fibrosis quística) en un paciente que comprenden administrar al paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de organismos Gram negativos incluyen Pseudomonas aerugmosa, K/eós/e//a pneumon/ae, Esc/?en'c/?/a co//, y Ac/nefoóacfer óauman/7.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de infecciones bacterianas Gram negativas, (así como afecciones que surgen de tales infecciones) incluyendo F/e//co6acfer py/0/7 (y alivio de complicaciones gástricas asociadas tales como enfermedad de úlcera péptica, carcinogénesis gástrica, etc ), endocarditis, Infecciones de pie diabético, osteomielitis, infecciones asociadas con quemaduras o heridas, Infecciones de dispositivos tales como catéteres, infecciones oculares, infecciones óticas e infecciones del sistema nervioso central en un paciente que comprenden administrar al paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de organismos Gram negativos Incluyen Pseudomonas aerugmosa, K/eós/e//a pneumon/ae, Esc/)er/c/)/a co//, y Ac/nefoóacfer óauman//.

En otro aspecto, la presente Invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de Infecciones bacterianas.

En otro aspecto, la presente Invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de Infecciones bacterianas Gram negativas (así como afecciones que surgen de tales Infecciones) que Incluyen neumonía nosocomial, Infecciones del tracto urinario, infecciones sistémicas (bacteremia y sepsis), Infecciones cutáneas y del tejido blando, infecciones quirúrgicas, infecciones Intraabdominales, Infecciones pulmonares (Incluyendo las de pacientes con fibrosis quística).

En otro aspecto, la presente Invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de Infecciones bacterianas Gram negativas (así como afecciones que surgen de tales Infecciones) que Incluyen /-/e//coóacfer py/on (y alivio de complicaciones gástricas asociadas tales como enfermedad de úlcera péptica, carcinogénesis gástrica, etc.) endocarditis, infecciones de pie diabético, osteomielitis, Infecciones asociadas con quemaduras o heridas, infecciones de dispositivos tales como catéteres, infecciones oculares, Infecciones óticas e Infecciones del sistema nervioso central.

Descripción Detallada de la Invención

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IA)

en la que

cada uno de y es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) o fenilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido en la que el fenilo y los restos alquilo (Ci-Cg) del fenilalquilo (C1-C6) están opcionalmente sustituidos; o R^ y R^ juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

Ees C(H), C(F), C(CI)oN;

X es -0-C(=0)-, -NH-C(=0)-, -NH-SO^, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T- o triazol;

L está ausente, -(Chhjp-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-0-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)- (CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T- SOz-NH-jCHzjq-, -(CH2)p-T-(CH2)q, -(CH2)p-T-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=0)-, -NH-(CH2)p-T-, -O- (CHzjp-T-, -(CH2)p-Y-C(=0)-(CH2)q- o -(CH2)p-Y-(CH2)q-;

T es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;

Y es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2 o 3;

R^ es hidrógeno, alquilo (C1-C3)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

cada uno de R'' y es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) o fenilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, en los que los restos fenilo y alquilo (Ci-Ce) del fenilalquilo (Ci-Ce) están opcionalmente sustituidos; o Ri y R^ juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

Ees C(H), C(F), C(CI)oN;

X es -0-C(=Oj-, -NH-C(=0)-, -NH-SO2-, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T- o triazol;

L está ausente, -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-0-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)- (CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -CH(CHs)-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T- S02-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q, -(CH2)p-T-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=0)-, -NH-(CH2)p-T-, -O- (CHsjp-T-, -(CH2)p-Y-C(=0)-(CH2)q- o -(CHzjp-Y-fCHsjq-;

T es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;

Y es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2 o 3;

A es

R^ es hidrógeno, alquilo (C1-C3) u OH,

con la condición de que la Fórmula (I) no incluya el ácido 2-(((1-(2-aminot¡azol-4-¡l)-2-(((2S,3R)-2-((3-((1,5-dih¡drox¡-

4-oxo-1,4-d¡h¡drop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)ure¡do)met¡l)-4-oxo-1-sulfoazet¡d¡n-3-¡l)amino)-2-oxoet¡l¡deno)am¡no)ox¡)-2-

metilpropanoico.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (IA):

Fórmula (IA)

en la que

cada uno de y es independientemente hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) o fenilalquilo (Ci-Ce) opcionalmente sustituido, en los que los resto fenilo y los restos alquilo (Ci-Ce) del fenilalquilo (Ci-Ce) están opcionalmente sustituidos; o

R^ y R^ juntos, con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;

Ees C(H), C(F), C(CI)oN;

X es -0-C(=0)-, -NH-C(=0)-, -NH-SO2-, -NH-C(=N-CN)-, -NH-T- o triazol;

L está ausente, -(Chhjp-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-0-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(0H2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)- (CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -CH(CHs)-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T- S02-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q, -(CH2)p-T-C(=0)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-T-(CH2)q-NH-C(=0)-, -NH-(CH2)p-T-, -O- (CHsjp-T-, -(CH2)p-Y-C(=0)-(CH2)q- o -(CHzjp-Y-jCHzjq-;

T es un fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;

Y es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; cada uno de p y q es independientemente 0, 1, 2 o 3;

A es

R^ es hidrógeno, alquilo (C1-C3) u OH.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que E es C(H).

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3 en el que A es

y R3 es OH.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,2, 3 o 4, en el que X es -NH-0(=O)-.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,2, 3, 4 o 5, en el que L es -(CH2)p-NH-(CH2)q-; p es 0 y q es 1.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R^ y R^, junto con el átomo carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo (C3-C6).

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que cada uno de R^ y R^ es metilo.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 6-8, en el que X es -0-C(=0)-.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 7-9 en el que L está ausente, -(CH2)p-NH- C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=0)-NH-(CH2)q- o -(CH2)p-T-(CH2)q en el que T es ¡soxazol, oxazol, tiazol o pirimidina.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 7-9, en el que L está ausente, -(CHhjr-T- (CHzjs, -(CH2)p-NH-C(=0)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=0)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(-0)- NH-(CH2)q- o -(CH2)p-T-C(=0)-NH-(CH2)q-.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula

OH

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula

OH

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones

1-14 mezclado con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para el tratamiento de infecciones 15 bacterianas.