Moduladores alostéricos positivos del receptor M1 de piranilarilmetilbenzoquinazolinona.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en el que X-Y se selecciona del grupo que consiste en

(1) -O-CRARB-,

(2) -CRARB-O-,

(3) -CRARB-SRC-,

(4) -CRARB-NRC-, y

(5) -NRC-CRARB-;

en donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en,

(a) hidrógeno, y

(b) -alquilo C1-6, y

RC se selecciona entre el grupo que consiste en,

(a) hidrógeno,

(b) -C(≥O)-alquilo C1-6,

(c) alquilo C1-6,

(d) -C(≥O)-CH2-C6H5,

(e) -S(≥O)2-alquilo C1-6;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno, y

(2) hidroxi,

siempre que cuando X-Y es-O-CRARB-, -CRARB-O- o -CRARB-SRC-, entonces R1 es hidroxi en la posición isomérica trans tal como se representa gráficamente:**Fórmula**

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) -arilo C6-10, o

(2) heteroarilo, que es un grupo cíclico aromático, que tiene de cinco a doce átomos del anillo, seleccionándose los átomos del anillo entre C, O, N, N→ O o S, al menos uno de los cuales es O, N, N→ O o S,

en donde el grupo arilo o heteroarilo R2 están opcionalmente sustituidos con uno o más

(a) halógeno,

(b) hidroxi,

(c) -NR3R4,

(d) -alquilo C1-6,

(e) -O-alquilo C1-6,

(f) alquenilo C2-8,

(g) -C(≥O)-(O)m-R5,

(h) -C(≥O)-NR5,

(i) -S(≥O)2-R5,

(j) -SR5,

(k) -CN;

(l) -arilo C6-10.

Moduladores alostéricos positivos del receptor M1 de piranilarilmetilbenzoquinazolinona Campo de la invención La invención se dirige a una clase de compuestos de piranilarilmetilbenzoquinazolinona, sus sales, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento del cuerpo humano. En particular, la invención se dirige a una clase de compuestos de piranilarilmetilbenzoquinazolinona que son modulares alostéricos positivos del receptor muscarínico M1, y por tanto son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades mediadas por el receptor muscarínico M1.

Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa común que afecta a los ancianos, dando como resultado un deterioro progresivo de la memoria, perdida de las capacidades de lenguaje y visuoespaciales, y déficits de comportamiento. Las características de la enfermedad incluyen la degeneración de las neuronas colinérgicas de la corteza cerebral, hipocampo, prosencéfalo basa, y otras regiones del cerebro, ovillos neurofibrilares, y acumulación del péptido amiloide β (Aβ) . Aβ es un aminoácido de 39-43 aminoácidos producidos en el cerebro mediante el procesamiento de la proteína precursora beta amiloide (APP) mediante la enzima que escinde la proteína beta amiloide ("beta secretasa" o "BACE") y gamma-secretasa. El procesamiento conduce a la acumulación de Aβ en el cerebro.

La neurotransmisión colinérgica implica la unión de la acetilcolina bien al receptor nicotínico de la acetilcolina (nAChR)

o al receptor muscarínico de la acetilcolina (mAChR) . Se ha teorizado que la hipofunción colinérgica contribuye al deterioro cognitivo de los pacientes que padecen la enfermedadde Alzheimer. En consecuencia, los inhibidores de la acetil colinesterasa, que inhiben la hidrólisis de la acetilcolina, se han autorizado en Estados Unidos para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Aunque se ha demostrado que los inhibidores de la acetil colinestarasa han proporcionado cierta mejora cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer, el tratamiento no ha demostrado alterar la patología subyacente del a enfermedad.

Una posible segunda diana farmacológica para contrarrestar la hipofunción colinérgica es la activación de los receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos se encuentran distribuidos por todo el cuerpo. Se han identificado cinco receptores muscarínicos diferentes (M1-M5) en mamíferos. En el sistema nervioso central, los receptores muscarínicos están implicados en las funciones conductuales, sensoriales, motoras y autónomas. El receptor muscarínico M1, que es prevalente en la corteza cerebral, hipocampo y cuerpo estriado, parece tener un papel principal en el procesamiento cognitivo, y se cree que tiene un papel en la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer. Véase Eglen et al, TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22:8, 409-414.

Además, a diferencia de los inhibidores de la colinesterasa, que se sabe que proporcionan solamente un tratamiento sintomático, los agonistas de M1 también tienen el potencial de tratar el mecanismo patológico subyacente de la enfermedad de Alzheimer. La hipótesis colinérgica de la enfermedad de Alzheimer está vinculada tanto al β-amiloide como a la proteína tau hiperfosforada. La formación del β-amiloide puede afectar negativamente el acoplamiento del receptor muscarínico con las proteínas G. Se ha demostrado que la estimulación del receptor muscarínico M1 aumenta la formación del fragmento neuroprotector αAPPs, evitando de esta manera la formación del péptido Aβ. Por tanto, los agonistas de M1 pueden alterar el procesamiento de APP y potenciar la secreción de αAPPs. Véase Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112. Sin embargo, los ligandos de M1 que se han desarrollado y estudiado para la enfermedad de Alzheimer han producido efectos secundarios comunes a otros ligandos del receptor muscarínico, como sudoración, náuseas y diarrea. ee Spalding et al, Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302.

Los receptor muscarínicos son conocidos por incluir uno o más sitios alostéricos, que pueden alterar la afinidad con los ligandos muscarínicos se unen al receptor primario o a los sitios ortostéricos. Véase, por ejemplo, S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505; S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207. Véanse también los documentos US61/199740, US61/329, 690; 61/286, 122; 61/253, 629; 61/247, 705; 61/238, 457; 61/208, 331; 61/170, 744; y WO2008/002621.

De esta forma, los compuestos de la presente invención, que son moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico M1, se cree que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades mediadas por el receptor muscarínico M1.

Sumario de la invención La presente invención se dirige a compuestos de piranilarilmetilbenzoquinazolinona de la fórmula genérica (I)

(I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que son moduladores alostéricos positivos del receptor 5 muscarínico M1.

También se describen métodos para tratar a un paciente (preferentemente un ser humano) para enfermedades o trastornos en los que está implicada la actividad del receptor M1, tales como la enfermedad de Alzheimer. deterioro cognitivo, esquizofrenia, trastornos del dolor y trastornos del sueño, administrando al paciente una cantidad

terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula general (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención para su uso en el tratamiento de estas enfermedades.

Descripción detallada de la invención En una realización, la invención se dirige a compuestos de quinolinona-pirazolona de la fórmula general (I)

y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que X-Y se selecciona del grupo que consiste en

(1) - O-CRARB-,

(2) - CRARB-O-,

(3) - CRARB-SRC-,

(4) - CRARB-NRC-, y

(5) - NRC-CRARB-; en el que cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en,

(a) hidrógeno, y

(b) - alquilo C1-6, y RC se selecciona entre el grupo que consiste en,

(a) hidrógeno,

(b) - C (=O) -alquilo C1-6,

(c) alquilo C1-6,

(d) - C (=O) -CH2-C6H5,

(e) -S (=O) 2-alquilo C1-6; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) hidrógeno, y

(2) hidroxi,

siempre que cuando X-Y es-O-CRARB-, -CRARB-O-o -CRARB-SRC-, entonces R1 es hidroxi en la posición isomérica trans tal como se representa gráficamente:

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) arilo C6-10, o

(2) heteroarilo, que es un grupo cíclico aromático, que tiene de cinco a doce átomos del anillo, seleccionándose los átomos del anillo entre C, O, N, N→O o S, al menos uno de los cuales es O, N, N→O o S, en el que el grupo arilo o heteroarilo R2 está opcionalmente sustituido con uno o más

(a) halógeno,

(b) hidroxi,

(c) - NR3R4,

(d) - alquilo C1-6,

(e) - O-alquilo C1-6,

(f) alquenilo -C2-8,

(g) - C (=O) - (O) m-R5,

(h) - C (=O) -NR5,

(i) - S (=O) 2-R5,

(j) - SR5,

(k) - CN;

(l) - C6-10

(m) heteroarilo, que es un grupo cíclico aromático, que tiene de cinco a doce átomos del anillo, seleccionándose los átomos del anillo entre C, O, N, N→O o S, al menos uno de los cuales es O, N, N→O o S,

(n) Si (R6) 3,

(o) =S, en el que el resto alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más

(a) halógeno,

(b) hidroxilo,

(c) alquilo C1-6,

(d) - S-R6,

(e) - NR8R9,

(f) -O-alquilo C1-6, 5 en el que el resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R3 y R4, o R8 y R9, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (1) hidrógeno, o (2) -alquilo C1-6, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más (a) halógeno,

(b) hidroxilo, 15 (c) -O-alquilo C1-6,

(d) - NR10R11 ,

(e) - C (=O) - (O) n-alquilo C1-6,

o R3 y R4, o R8 y R9, se unen entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 4-6 miembros,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que X-Y se selecciona del grupo que consiste en 10

(1) - O-CRARB-,

(2) - CRARB-O-,

(3) - CRARB-SRC-,

(4) - CRARB-NRC-, y

(5) -NRC-CRARB-; en donde cada uno de RA y RB se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en,

(a) hidrógeno, y

(b) - alquilo C1-6, y

RC se selecciona entre el grupo que consiste en,

(a) hidrógeno,

(b) -C (=O) -alquilo C1-6, 25 (c) alquilo C1-6,

(d) - C (=O) -CH2-C6H5,

(e) - S (=O) 2-alquilo C1-6;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 30

(1) hidrógeno, y

(2) hidroxi,

siempre que cuando X-Y es-O-CRARB-, -CRARB-O-o -CRARB-SRC-, entonces R1 es hidroxi en la posición isomérica 35 trans tal como se representa gráficamente: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en

(1) - arilo C6-10, o

(2) heteroarilo, que es un grupo cíclico aromático, que tiene de cinco a doce átomos del anillo, seleccionándose los átomos del anillo entre C, O, N, N→O o S, al menos uno de los cuales es O, N, N→O o S, en donde el grupo arilo o heteroarilo R2 están opcionalmente sustituidos con uno o más

(a) halógeno,

(b) hidroxi,

(c) - NR3R4,

(d) - alquilo C1-6,

(e) - O-alquilo C1-6,

(f) alquenilo C2-8,

(g) - C (=O) - (O) m-R5,

(h) - C (=O) -NR5,

(i) - S (=O) 2-R5,

(j) - SR5,

(k) - CN;

(l) - arilo C6-10,

(m) heteroarilo, que es un grupo cíclico aromático, que tiene de cinco a doce átomos del anillo, seleccionándose los átomos del anillo entre C, O, N, N→O o S, al menos uno de los cuales es O, N, N→Oo S,

(n) Si (R6) 3,

(o) =S, en donde los restos alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más

(a) halógeno,

(b) hidroxilo,

(c) alquilo C1-6,

(d) - S-R6,

(e) - NR8R9,

(f) - O-alquilo C1-6, en donde el resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R3 y R4, o R8 y R9, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en

(1) hidrógeno, o

(2) - alquilo C1-6, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más

(a) halógeno,

(b) hidroxilo,

(c) - O-alquilo C1-6,

(d) - NR10R11 ,

(e) - C (=O) - (O) n-alquilo C1-6,

o R3 y R4, o R8 y R9, están unidos entre sí con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 4-6 miembros, en donde uno o dos de los átomos de carbono del anillo están opcionalmente sustituidos por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más

(a) halógeno,

(b) hidroxilo,

(c) alquilo C1-6,

(d) - O-alquilo C1-6,

(e) - C (=O) - (O) n-alquilo C1-6;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en (1) hidrógeno,

(2) - alquilo C1-6,

(3) - cicloalquilo C3-8,

(4) - alquenilo C2-8, o

(5) arilo C6-10, 10 en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más

(a) halógeno,

(b) hidroxilo,

(c) alquilo C1-6, 15 (d) -O-alquilo C1-6,

(e) - cicloalquilo C3-8, o

(f) - arilo C6-10;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en 20

(1) hidrógeno, o

(2) - alquilo C1-6;

R10 y R11 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en 25

(1) hidrógeno, o

(2) - alquilo C1-6, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más

(a) halógeno,

(b) hidroxilo,

(c) - O-alquilo C1-6,

(d) - C (=O) - (O) n-alquilo C1-6,

o R10 y R11 están unidos entre sí con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo carbocíclico de 4-6 miembros, en donde uno o dos de los átomos de carbono del anillo están opcionalmente sustituidos con un nitrógeno, oxígeno o azufre, y el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más (a) halógeno, 40 (b) hidroxilo,

(c) alquilo C1-6,

(d) - O-alquilo C1-6,

(e) - C (=O) - (O) n-alquilo C1-6;

mes0º1; n es 0, 1º 2.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidroxi.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que el grupo hidroxi R1 está en la posición isomérica trans:

4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X-Y es -O-CRARB-o -CRARB-O-, en donde RA y RB son cada uno hidrógeno.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R2 es -arilo C6-10;

o en el que R2 es heteroarilo, teniendo el grupo heteroarilo cinco o seis átomos del anillo, seleccionándose los átomos del anillo entre C, N, N→O y S, en donde uno o dos de los átomos del anillo es N, N→O o S;

o en el que R2 es heteroarilo, teniendo el grupo heteroarilo nueve o diez átomos del anillo, seleccionándose los átomos del anillo entre C, O, N, N→O y S, en donde uno, dos o tres de los átomos del anillo son N, N→O, O, o S.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III) :

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X, Y y R2 son como se han descrito anteriormente, y R7 se 15 selecciona entre el grupo que consiste en

(1) halógeno,

(2) hidroxi,

(3) - NR3R4, 20 (4) -alquilo C1-6,

(5) - O-alquilo C1-6,

(6) - alquenilo C2-8,

(7) - C (=O) - (O) m-R5,

(9) - C (=O) -N R5, 25 (10) -S (=O) 2-R5,

(11) - SR5,

(12) - CN;

(13) arilo C6-10,

(14) heteroarilo, que es un grupo cíclico aromático, que tiene de cinco a doce átomos del anillo, seleccionándose 30 los átomos del anillo entre C, O, N, N→O o S, al menos uno de los cuales es O, N, N→O o S,

(15) Si (R6) 3,

(16) =S, o

(17) hidrógeno,

en donde los restos alquilo, alquenilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más 35

(a) halógeno,

(b) - alquilo C1-6,

(c) - S-R6,

(d) - NR8R9,

(e) - O-alquilo C1-6,

en donde el resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. 5

7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R7 se selecciona entre el grupo que consiste en (1) halógeno,

(2) hidroxi, 10 (3) -NR3R4,

(4) - alquilo C1-6,

(5) - O-alquilo C1-6,

(6) - S (=O) 2-R5, o

(7) - SR5. 15

8. Un compuesto de las reivindicaciones 6 o 7, en el que X-Y se selecciona del grupo que consiste en

(1) -O-CRARB-, o

(2) - CRARB-O-. 20

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IV) :

en la que R2 es como se ha definido en la reivindicación 1.

10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que R2 es -arilo C6-10;

o en el que R2 es heteroarilo, teniendo el grupo heteroarilo cinco o seis átomos del anillo, seleccionándose los átomos del anillo entre C, N, N→O y S, en donde uno o dos de los átomos del anillo son N, N→O o S;

o en el que R2 es heteroarilo, teniendo el grupo heteroarilo nueve o diez átomos del anillo, seleccionándose los átomos del anillo entre C, O, N, N→O y S, en donde uno, dos o tres de los átomos del anillo son N, N→O, O, o S.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en 6-[ (6-Cloropiridin-3-il) metil]-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2Hpiran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6-{[ (6-metiltio) piridin-3-il) metil]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6-[ (6-metilpiridin-3-il) metil]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6-{[6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4 (3H) -on a; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6-{[6- (1H-pirazol-1-il) piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6- (piridin-3-ilmetil) benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6-[ (6-metoxipiridin-3-il) metil]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 5- ({3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-oxo-3, 4-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}metil) piridin-2-carbonitrilo; 6-[ (6-etilpiridin-3-il) metil]-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-[ (6-acetilpiridin-3-il) metil]-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-{[6- (1-hidroxi-1-metiletil) piridin-3-il]metil}-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6- (4-morfolin-4-ilbencil) benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6-{[6- (1, 3-tiazol-4-il) piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-[ (6-Cloro-1-oxidopiridin-3-il) metil]-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-[ (2-Cloropiridin-4-il) metil]-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2Hpiran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6-{[6- (metilsulfinil) piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; ácido 5- ({3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]4-oxo-3, 4-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}metil) piridin-2-carboxílico; 5- ({3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-oxo-3, 4-dihidrobenzo[h]quinazolm-6-il}metil) -N, N-dimetilpiridin-2-car boxamide; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6-{[6- (1-metoxi-1-metiletil) piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-{[6- (hidroximetil) piridin-3-il]metil}-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-{[6- (Fluorometil) piridin-3-il]metil}-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-{[6- (Difluorometil) piridin-3-il]metil}-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-[ (2-Cloro-1-oxidopiridin-4-il) metil]-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-[ (2-Fluoropiridin-4-il) metil]-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]-6-[ (2-metoxipiridin-4-il) metil]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-[ (6-etioxipiridin-3-il) metil]-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-[ (6-hidroxipiridin-3-il) metil]-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-{[6- (Difluorometoxi) piridin-3-il]metil}-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-{[2- (Difluorometoxi) piridin-4-il]metil}-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-[ (3-Bromo-1-metil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) metil]-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-[ (1-etil-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) metil]-3-[ (3R, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il]benzo[h]quinazo-lin-4 (3H) -ona; 6-[ (6-Cloropiridin-3-il) metil]-3-[ (3H, 4S) -3-hidroxitetrahidro-2H-tiopiran-4-il]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 3-[ (3S, 4S) -4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il]-6-[ (6’-metil-2, 3-bipiridin-5-il) metil]benzo[h]quinazolin-4 (3H) -ona; 6-