Ligandos basados en el fenilimidazol radiomarcados.

Un compuesto según la fórmula I:**Fórmula**

que comprende al menos un isótopo elegido entre el grupo que consiste en 11C,

15O y 18F, en el que R1-R7 se eligen como sigue:

a) cuando R1 es un grupo radiomarcado que comprende al menos un isótopo elegido entre el grupo que consiste en 11C, 15O y 18F, entonces R2-R7 se eligen individualmente entre H, F, metilo o metoxi;

b) cuando uno o más de R2-R7 es un grupo radiomarcado que comprende un isótopo elegido entre el grupo que consiste en 11C, 15O y 18F, entonces R1 se elige entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-C6, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, isobutilo; alquil (C1-C6)-cicloalquilo C3-C8, tal como ciclopropilmetilo; hidroxialquilo C1-C6 tal como hidroxietilo, fluoropropilo, fluorometilo; y fluorobutilo. o una sal o una forma hidratada del compuesto.

Ligandos basados en el fenilimidazol radiomarcados Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos adecuados para el mareaje o ya marcados con isótopos de semivida corta, tales como 11C, 15 o 18F, métodos para preparar dichos compuestos así como el uso de dichos compuestos como ligandos para PET, para la determinación de la ocupación de los sitios de unión de un ligando de la enzima PDE1A en la enzima PDE1A o para el diagnóstico por imagen por tomografía de emisión de positrones (PET).

Antecedentes de la invención

Los inhibidores de PDE1A pueden ser utilizados para aumentar los niveles de cAMP y/o cGMP en células que expresan la enzima PDE1A (o solo PDE1A para abreviar), especialmente las neuronas que conforman los ganglios básales, y los inhibidores de PDE1A podrían ser útiles por lo tanto para el tratamiento de varios trastornos neuropsiquiátricos asociados que implican los ganglios básales, tales como trastornos neurológicos y psiquiátricos, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y similares, y puede tener el beneficio de evitar los efectos secundarios que se asocian con las actuales terapias en el mercado.

El documento WO 8/232 (Pfizer Products Incorporated) describe el uso de compuestos heteroaromáticos con base de quinolina que sirven como inhibidores de PDE1A. El documento WO9/152825 (Lundbeck A/S) proporciona compuestos derivados del fenilimidazol que son inhibidores enzimáticos de PDE1A, y como tales son útiles para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos.

Una dificultad en el desarrollo de compuestos útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos ha sido la falta de modelos animales adecuados, la accesibilidad al cerebro limitada para las medidas farmacocinéticas y la falta de biomarcadores directos adecuados relacionados con la acción en el sistema diana. Por lo tanto, son necesarios modelos más precisos para realizar el modelado farmacocinético y farmacodinámico y que puedan usarse junto con, p. ej., la exposición plasmática. Por lo tanto, es evidente que dichos compuestos que pueden conducir a un mejor modelado farmacocinético y farmacodinámico son valiosos.

Las técnicas de imagen nuclear no invasivas pueden utilizarse para obtener información básica y de diagnóstico sobre la fisiología y bioquímica de sujetos vivos. En los procedimientos técnicos de imagen nuclear, los isótopos se combinan con o se hacen reaccionar químicamente con otros compuestos químicos o farmacéuticos para formar compuestos radiomarcados. Estos compuestos, una vez administrados al sujeto vivo, pueden localizar a, p. ej., órganos específicos, receptores celulares o enzimas. Esta propiedad de los radiofármacos confiere a las técnicas de imagen nuclear la capacidad de producir imágenes que revelan la distribución y concentración del compuesto radiomarcado en función del tiempo.

La tomografía de emisión de positrones (PET) es de particular interés para el desarrollo de fármacos debido a su elevada sensibilidad y su capacidad de proporcionar datos cuantitativos y cinéticos. Para llevar a cabo un escaneo PET, se inyecta un isótopo radioactivo de vida corta al sujeto vivo, generalmente en la circulación sanguínea. El isótopo radioactivo se incorpora químicamente a una molécula biológicamente activa, en el caso de la presente invención el isótopo radioactivo se incorpora al inhibidor de PDE1A. El isótopo radioactivo experimenta una desintegración por emisión de positrones que lleva eventualmente a la producción de fotones de aniquilación (gamma) que son detectados cuando alcanzan el centelleador en el dispositivo de barrido. La técnica PET depende por lo tanto de isótopos radioactivos que experimentan la desintegración por emisión de positrones. Estos radioisótopos incluyen el carbono-11 (también simbolizado como 11C o 11C), el nitrógeno-13 (también simbolizado como 13N o 13N), el oxígeno-15 (también simbolizado como 15 o 15), y el flúor-18 (también simbolizado como 18F o 18F).

Los documentos WO 26/53785 (Glaxo Group Limited), WO 26/75226 (Pfizer Products Inc.), WO 29/33584 (Bayer Schering Pharma AG) y WO 21/97367 (Janssen Pharmaceutica NV) describen varios compuestos radiomarcados para la tomografía de emisión de positrones.

Los documentos Celen et al., Neurolmage 21, 52, suplemento 1, P. S15, Celen et a.l, The Journal of Nuclear Medicine 21; 51: 1.584-1.591, y Tu et al., Nuclear Medicine and Biology 21; 37: 59-516 describen compuestos marcados con 18F y 11C para imagen por PET de enzimas PDE1A en el cerebro.

Resumen de la invención

La invención se refiere a compuestos radiomarcados que se unen a enzimas PDE1A y a como dichos compuestos son útilies para la tomografía de emisión de positrones. Consecuentemente, la presente invención se refiere a un método para la determinación de la ocupación de los sitios de unión a la enzima PDE1A de un ligando de la enzima PDE1A usando un ligando para PET de la presente invención.

Consecuentemente, en un aspecto la presente invención se refiere a compuestos de formula I:

R3

R4

I

y su uso como ligandos de la enzima PDE1A en imagen PET, en los que: los isótopos se eligen entre el grupo que consiste en 11C, 15, y 18F; el grupo de R1-R7 se elige como sigue:

cuando R1 es un grupo radiomarcado que incorpora o consiste en un isótopo elegido entre 11C, 15 y 18F, entonces R2-R7 se eligen entre H, F, metilo o metoxi;

cuando uno o más de R2-R7 son grupos radiomarcados que incorporan o consisten en un isótopo elegido entre el grupo que consiste en 11C, 15 y 18F, entonces R1 se elige entre H; alquilo C1-C6 tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo e isobutilo; alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C8, tal como ciclopropilmetilo; hidroxialquilo C1-C6, tal como hidroxietilo; fluoropropilo; fluoroetilo; y fluorobutilo.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a sales o hidratos de los compuestos de la presente invención.

En todavía otro aspecto adicional la invención se refiere a métodos de producción y uso de los compuestos de la presente invención.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra imágenes de los valores de captación estandarizados (abreviado generalmente como SUV por sus iniciales en inglés: standarized uptake valué) por PET, suma total de 15 a 9 minutos después de la inyección de [11C]Lu AE92686.

La figura 2 muestra imágenes de los SUV por PET, de 15 a 9 minutos para dos monos.

La figura 3 muestra la cinética de [11C]Lu AE92686 en el cuerpo estriado, resultados obtenidos a partir de dos monos.

El eje X indica el tiempo (minutos), el eje Y indica SUV.

La figura 4 muestra una curva de dosis-respuesta que representa la unión de [11 C]Lu AE92686 al cuerpo estriado después del estímulo con tres dosis del inhibidor de PDE1A selectivo PF254592.

El eje X indica los mg/kg de PF254592, el eje Y indica el % de ocupación.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos radiomarcados, su producción y el uso de dichos compuestos para imagen PET.

Modos de realización según la invención

A continuación se describen los modos de realización de la invención. El primer modo de realización se denomina E1, el segundo modo de realización se denomina E2 y así sucesivamente.

E1. Un compuesto según la fórmula I:

R3

R4

I

que comprende al menos un isótopo elegido entre el grupo que consiste en 11C, 15, y 18F, o una sal o forma hidratada del compuesto.

E2. Un modo de realización según el modo de realización 1 en el que:

R1 es un grupo radiomarcado que comprende al menos un isótopo elegido entre el grupo que consiste en

11C, 15, y18F, y

R2-R7 se eligen individualmente entre H, F, metilo o metoxi.

E3. Un modo de realización según el modo de realización 1 en el que:

uno o más de R2-R7 son un grupo radiomarcado que comprende un isótopo elegido entre el grupo que consiste en 11C, 15, y 18F, o uno o más de R2-R5 son 18F, y

R1 se elige entre H; alquilo C1-C6, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, isobutilo; alquilo (C1-C6)- cicloalquilo C3-C8, tal como ciclopropilmetilo; hidroxialquilo C1-C6, tal como hidroxietilo; fluoropropilo; fluoroetilo; y fluorobutilo.

E4. El compuesto de E1 en el que R3, R4, y R5 son H y R7 es metilo.

E5. El compuesto de E2 y E4 en el que R2 es H y R6 es metilo.

E6. El compuesto según E5 en el que R1 se elige entre el grupo que consiste en 11CH3, -CH211CH3, -11CH2CH3, -

ch2ch211ch3, -11ch2ch2ch3, -11ch2ch2 ch2ch3, -ch2ch2 ch211ch3, -ch2ch218f,... [Seguir leyendo]

1Un compuesto según la fórmula I:

R3

R4

I

que comprende al menos un isótopo elegido entre el grupo que consiste en 11C, 15 y 18F, en el que R1-R7 se eligen como sigue:

a) cuando R1 es un grupo radiomarcado que comprende al menos un isótopo elegido entre el grupo que consiste en 11C, 15 y 8F, entonces R2-R7 se eligen individualmente entre H, F, metilo o metoxi;

b) cuando uno o más de R2-R7 es un grupo radiomarcado que comprende un isótopo elegido entre el grupo que consiste en 11C, 15 y 18F, entonces R1 se elige entre el grupo que consiste en H; alquilo C1-C6, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, isobutilo; alquil (C1-C6)-cicloalquilo C3-C8, tal como ciclopropilmetilo; hidroxialquilo C1-C6 tal como hidroxietilo, fluoropropilo, fluorometilo; y fluorobutilo.

o una sal o una forma hidratada del compuesto.

2.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que R3, R4 y R5 son H y R7 es CH3.

3.- El compuesto según la reivindicación 1a) y 2, en el que R2 es H y R6 es CH3.

4.- El compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 se elige entre el grupo que consiste en 11CH3, -CH211CH3, -

11ch2ch3, -CH2CH2 CH3, -11ch2ch2ch3, -11ch2ch2ch2ch3, -ch2ch2 ch211ch3, -ch2ch218f, -ch2ch2 ch2 F y - ch2ch2 ch2ch218f.

5.- El compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es 11CH3 ([11C]metilo).

6.- El compuesto según la reivindicación 1b) y 2, en el que R1 y R6 son CH3.

7.- El compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 es 11CH3 ([11C]metoxi).

8.- El compuesto según la reivindicación 1b) y 2, en el que R1 y R6 son CH3.

9.- El compuesto según la reivindicación 8, en el que R2 es 18F.

1.- El compuesto según las reivindicaciones 1b) y 2, en el que R1 es CH3 y R2 es H.

11.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es 11CH3 ([11C]metoxi).

12.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se elige entre el grupo que consiste en: 5,8-dimetil-2-[2-([11C-1-metil]-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, 8-[11C]metoxi-5-metil-2-[2-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-etil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridina, 2-{2-[4-(2-[11C]metoxi-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-etil}-5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, y 2-{2-[4-(2-[18F]fluoro-fenil)-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-etil}-5,8-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridina.

13.- Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso como un ligando para PET.

14.- El compuesto para usarlo según la reivindicación 13 para la determinación de la ocupación de los sitios de unión de un ligando de la enzima PDE1A a la enzima PDE1A.

15.- Un método para la preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.