Inhibidores de quinasas de oxazol.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que los sustituyentes A,

Q, X, R1, R2, R3, V y W en la fórmula I se definen de la siguiente manera:

A es uno de los siguientes:

i) N(R4)(CH2)n donde n es 0

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/050312.

Solicitante: AB SCIENCE.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 3, AVENUE GEORGE V 75008 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: MOUSSY, ALAIN, PICOUL,WILLY, BENJAHAD,ABDELLAH, MARTIN,JASON, CHEVENIER,EMMANUEL, PEZ,DIDIER, SANDRINELLI,FRANCK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/443 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
  • A61K31/4436 A61K 31/00 […] › conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo.
  • A61K31/444 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07D413/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de quinasas de oxazol.

La presente invención se refiere a derivados de azol sustituidos que modulan, regulan y/o inhiben selectivamente la transducción de señales mediada por ciertas proteína quinasas nativas y/o mutantes implicadas en diversas enfermedades humanas y animales tales como trastornos proliferativos celulares, metabólicos, alérgicos y degenerativos. En particular, varios de estos compuestos son potentes y selectivos inhibidores de Flt-3 o/e inhibidores de syk.

Antecedentes de la invención

Las proteína quinasas son proteínas de tipo receptor o de tipo no receptor, que transfieren el fosfato terminal de ATP a residuos de aminoácidos, tales como residuos tirosina, treonina, serina, de proteínas, activando o inactivando de este modo rutas de transducción de señales. Se sabe que estas proteínas están implicadas en muchos mecanismos celulares, que en caso de alteración, causan trastornos tales como proliferación y migración celular anormales así

como inflamación.

A día de hoy, existen más 5 proteína quinasas conocidas. Están incluidas las bien conocidas Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, Axl, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, Cdk4, Cdk5, Cdk6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, Fes, Fer, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt-3, Fms, Frk, Fyn, Gsk3a, Gsk3(5, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mer, MNK1, MLK1, mTOR, p38, PDGFRoc, PDGFR(5, PDPK1, PI3Ka, PI3KP, PI3K8, PI3Ky, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alfa, PKC beta, PKC teta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, RON, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Tyk2, VEGFR1/Flt-1, VEGFR2/Kdr, VEGFR3/Flt-4, Yes y Zap7.

Entre los receptores de tirosina quinasa, Flt-3 es de especial interés. De hecho, del 6 al 8% de los blastos con leucemia mieloide aguda (LMA) expresan el receptor Flt-3, el receptor para el ligando de Flt-3 y en un elevado porcentaje de leucemias llnfoblástlcas agudas (LLA). Tanto ligando como receptor han sido identificados directamente o en colaboración en U119 (Hannum et al., Nature 368, págs. 643-648, 1994; Rosnet et al., Genomics 9, págs. 38-385, 1991). Flt-3 media la diferenciación y proliferación de células madre hematopoyéticas normales y media las señales de proliferación y supervivencia en blastos con LMA. Aunque Flt-3 se expresa de forma más habitual en la forma de tipo silvestre, el clon leucémico del 3 al 35% de los pacientes con LMA (Nakao et al., Leukemia 12, págs. 1911-1918, 1996), expresa una forma mutada de Flt-3 que contiene una duplicación en tándem interna (Flt-3 ITD) de la secuencia codificante del dominio yuxtamembrana. Esta mutación causa activación constitutiva del receptor y el crecimiento autónomo independiente de citoquinas. También se ha descrito que una cohorte de pacientes con LMA (~7%) contiene mutaciones en el bucle de activación de Flt-3 cerca de la posición del aminoácido Asp835 (Flt-3D835) (Yamamoto et al., Blood 97, págs. 2434-2439, 21). Las mutaciones de Flt-3 se han notificado también a una frecuencia del 15% en LMA secundaria y pueden estar asociadas con la progresión de la enfermedad o recaída de LMA.

Los pacientes con mutaciones de Flt-3 tienen a tener un mal pronóstico, con tiempos de remisión y supervivencia libre de enfermedad reducidos. Los inhibidores específicos de Flt-3 quinasa nativa y/o muíante presentan una diana atractiva para el tratamiento de trastornos hematopoyéticos y neoplasias hematológicas.

La tirosina quinasa esplénica (Syk), una proteína tirosina quinasa intracelular, es un mediador clave de señalización de ¡nmunorreceptores en un huésped de células inflamatorias incluyendo células B, mastocitos, macrófagos y neutrófllos (Wong Br et al (24), Expert Opin Investig Drugs, 13, 743-762). Syk también está ampliamente expresada en células no hematopoyéticas como fibroblastos, células de cáncer de mama, células de carcinoma de colon, hepatocitos, células neuronales y células endoteliales vasculares (Okamura S et al (1999), Oncol Res 11, 281-285). Originalmente, se pensaba que Syk funcionaba principalmente en la señalización de ¡nmunorreceptores tales como el receptor de Fe (FcR) y el receptor de células B (BCR). Sin embargo, estudios recientes demostraron el papel crucial de Syk en la señalización celular de diversos estímulos celulares incluyendo IL-1, factor de necrosis tumoral-a (TNFa), lipopolisacárido y pi-integrina (Yamada T et al (21), J Immunol, 167, 283-288). Por ejemplo, Syk puede ser activada por TNFa, dando como resultado fosforilación de MAPK y translocación de NF-kB en las líneas celulares hematopoyéticas (Takada Y y Aggarwal BB (24), J Immunol, 173, 166-177). La producción de qulmloqulna inducida por IL-1 en fibroblastos de pólipos nasales también está mediada por activación de Syk (Yamada T et al (21), J Immunol, 167, 283-288). Syk ha emergido como una diana terapéutica potencial para el tratamiento de trastornos alérgicos y autoinmunitarios.

Meta de la invención

El principal objetivo que subyace en la presente invención es, por lo tanto, encontrar compuestos potentes y

selectivos capaces de inhibir una proteína quinasa de tipo silvestre y/o mutada, en particular tirosina quinasa de tipo silvestre y/o mutada, y más particularmente Flt-3 y/o syk de tipo silvestre y/o mutada.

Se han descrito muchos compuestos diferentes como inhibidores de tirosina quinasa Flt-3, por ejemplo, AG1295 y AG1296; Lestaurtinib (Cephalon); CEP-5214 y CEP-755 (Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB-IO e IMC-EBIO (ImClone Systems Inc.); GTP-14564 (Merk Biosciences Reino Unido). Midostaurina (Novartis AG); MLN 68 (Millennium EE. UU.); MLN-518 y MLN-68 (Millennium Pharmaceuticals Inc.); SU-11248 (Pfizer EE. UU.); SU-11657 (Pfizer EE. UU.); SU-5416 y SU-5614; THRX-165724 (Theravance Inc.); AMI-176 (Theravance Inc.); VX-528 y VX- 68 (Novartis Suiza), Merck & Co EE. UU.); y XL-999 (Exelixis EE. UU.); AC22 (Ambit Biosciences Corp. EE. UU.). Las siguientes solicitudes internacionales PCT y solicitudes de patente estadounidense desvelan moduladores de quinasa adicionales, incluyendo moduladores de Flt-3: WO 2232861, WO 2292599, WO 23359, WO 2324931, WO 2337347, WO 235769, WO 2399771, WO 2324969, WO 245281, WO 2416597, WO 2418419, WO 2439782, WO 2443389, WO 244612, WO 2458749, WO 2458749 y WO 2816665.

Se describió que el compuesto R46 (Rigel Pharmaceuticals) inhibe Syk (Braselmann, Taylor et al. J Pharmacol Exp Ther, (26), 319(3), 998-18). Curiosamente y después de Syk, la autofosforilación de Flt-3 fue inhibida de la forma más potente por R46 a aproximadamente 5 veces menos potencia que la actividad de Syk (Braselmann, Taylor ef al., 26). Aunque el mecanismo de acción exacto del inhibidor de Rigel R46 no está claro, los datos sugieren que la inhibición de quinasas que median en la señalización de supervivencia en linfocitos es clínicamente beneficiosa.

En particular, la invención pretende proporcionar compuestos y su uso para modular, regular y/o inhibir selectivamente la transducción de señales mediada por cierta proteína quinasa nativa y/o mutante, y en particular tirosina quinasas implicadas en diversas enfermedades humanas y animales tales como trastornos proliferativos celulares, metabólicos, alérgicos y degenerativos. Más particularmente, estos compuestos son potentes y selectivos inhibidores de Flt-3 y/o Syk.

La invención pretende notablemente proporcionar ciertos compuestos para tratar LMA o LLA Descripción de la invención

Compuestos de la presente invención se seleccionaron por su capacidad para inhibir una proteína quinasa y, en particular, una tirosina quinasa y, más particularmente, Flt-3 y/o mutante de Flt-3 (especialmente Flt-3 ITD), y/o Syk.

En relación con la presente invención, los inventores han descubierto que compuestos que presentan sustituciones específicas en derivados de oxazol y tiazol son potentes y selectivos inhibidores de Flt-3 nativo y/o mutante. Estos compuestos son buenos candidatos para tratar un trastorno proliferativo celular y/o trastornos relacionados con Flt-3. Dichos trastornos son proliferación y migración celular anormales así como Inflamación donde la expresión de Flt-3 debe inhibirse o donde sea necesario modular, regular y/o inhibir selectivamente la transducción de señales mediada por cierto Flt-3 nativo y/o mutante. En particular, la invención se refiere a compuestos y su uso para el tratamiento de trastornos hematopoyéticos y neoplasias hematológicas. Dichos trastornos incluyen leucemia mlelolde aguda, y leucemias linfoides agudas.

En relación con la presente invención, los inventores han descubierto que compuestos que presentan sustituciones específicas en derivados... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

w

FÓRMULA i

en la que los sustituyentes A, Q, X, R1, R2, R3, V y W en la fórmula I se definen de la siguiente manera:

A es uno de los siguientes:

i) N(R4)(CH2)n donde n es <n<3

ii) (CH2)n donde n es <n<3

iii) S(CH2)n donde n es <n<3

iv) (CH2)n donde n es <n<4

v) C()(CH2)n donde n es <n<3

vi) C(R4)=C(R5)

vii) CEC(R5)

R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo C-m, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalqu¡lo C3-7, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.4, hidroxialquilo C1.4, alquilamino C1.4;

XesCHoN;

V es O;

Q se selecciona entre:

i) un grupo alquilo1, o

ii) un grupo arilo1, o

iii) un grupo heteroarilo1;

un grupo alquilo1 se define como un grupo alquilo lineal, ramificado o cicloalquilo que contiene de 1 a 1 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más heteroátomos seleccionados entre halógeno, oxígeno y nitrógeno; trifluorometilo, carboxilo, ciano, nitro, formilo; CO-R, COO-R, CONR-R', S2-R, y S2NR-R1 en los que R y R' son un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 1 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con al menos un heteroátomo, seleccionado entre un halógeno, oxígeno y nitrógeno; o un grupo cicloalquilo;

un grupo arilo1 se define como fenilo o una variante sustituida del mismo que porta cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes seleccionados entre

- halógeno;

- un grupo alquilo1;

- un grupo arilo o heteroarilo;

- un grupo trifluorometilo, O-alquilo, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo, N(alquil)(alquilo) y amino;

- NRCO-R' o NRCOO-R' o NRCONR'-R" o NRS2-R' o NRS2NR'-R" o CO-R o COO-R o CONR-R' o S2- R o S2NRR1 en los que R, R' y R" cada uno independientemente se seleccionan entre hidrógeno, un grupo alquilo, arllo o heteroarllo;

un grupo heteroarllo1 se define como un grupo plrldllo, plrimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, plrazolllo, plrrolilo, furanilo, oxazolllo, ¡soxazolllo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, bencimidazol, benzoxazol, benzotlazol, quinolinilo, que puede portar adlclonalmente cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyeles seleccionados entre

- halógeno;

- un grupo alquilo1;

- un grupo arilo o heteroarllo,

- un grupo trifluorometilo, O-alquilo, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, NH-alquilo, N(alquil)(alquilo) y amino;

- NRCO-R' o NRCOO-R' o NRCONR'-R" o NRS2-R' o NRS2NR'-R" o CO-R o COO-R o CONR-R' o S2- R o S2NRR' en los que R, R' y R" cada uno Independientemente se seleccionan entre hidrógeno, un grupo alquilo, arilo o heteroarllo;

R1, R2 y R3 cada uno independientemente se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 1 átomos de carbono y opclonalmente sustituido con uno o más heteroátomos seleccionados entre halógeno, oxígeno y nitrógeno; trifluorometilo, alquiloxi C1.6, amino, alquilamino Ci_6, d¡(alqu¡IC.i6)amino, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, y CO-R, COO-R, CONR-R', S2-R, y S2NR-R' en los que R y R' corresponden a hidrógeno, un grupo alquilo, arllo o heteroarilo;

W es arllo1 o heteroarilo1.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula II:

En la que R1, R2, R3, X, V y W tienen el significado descrito en la reivindicación 1, y

En la que R6, R7, R8, R9 y R1 cada uno independientemente se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 1 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más heteroátomos seleccionados entre halógeno, oxígeno y nitrógeno; trifluorometilo, alquiloxi C-i-e, amino, alquilamino C1.6, di(alquilC.i6)amino, carboxilo, ciano, nitro, formilo, hidroxi, y CO-R, COO-R, CONR-R', S2-R, y SÓ2NR-R' en los que R y R' cada uno independientemente se seleccionan entre hidrógeno, un grupo alquilo, arilo o heteroarilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula III:

**(Ver fórmula)**

FORMULA II

**(Ver fórmula)**

W

FÓRMULA III

En la que Z es arilo1 o heteroarilo1, mientras que R1, R2, R3, X, V, W, arilo1 y heteroarilo1 tienen el significado descrito en la reivindicación 1.

4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula la:

**(Ver fórmula)**

FÓRMULA la

En la que, A, Q, R1, R2, R3, y V son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y 1 W1 se selecciona entre uno o más de los siguientes: hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado

que contiene de 1 a 1 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con uno o más heteroátomos seleccionados entre halógeno, oxígeno y nitrógeno; trifluorometilo, alquiloxi C-i-e, amino, alquilamino Ci.6, di(alqu¡IC-i6)amino, carboxllo, clano, nitro, formilo, hidroxi, CO-R, COO-R, CONR-R', S2-R, y S2NR-R' en los que R y R' cada uno Independientemente se seleccionan entre hidrógeno, un grupo alquilo, arilo o heteroarilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1 representado mediante la fórmula lia a continuación:

**(Ver fórmula)**

FÓRMULA lia

En la que, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 y R1, V y W1 tienen el significado descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. El compuesto de la reivindicación 1 representado mediante la fórmula Illa a continuación:

**(Ver fórmula)**

FÓRMULA Illa

En la que, R1, R2, R3, V, W1 y Z tienen el significado descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es CH.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-fenetil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[3-(2-fenilsulfanil-oxazol-5-il)-fenil]-amina

(3-{2-[2-(4-Metoxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-il}-fenil)-(4-metil-piridin-2-il)-amina

(6-{2-[2-(4-Metoxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-estiril-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

Piridin-2-il-[6-(2-estiril-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

2 (6-{2-[2-(4-Metoxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-piridin-2-il-amina

(6-{2-[2,6-Dimetil-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina

(5-Cloro-piridin-2-il)-[6-(2-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(4-Metil-piperazin-1-il)-(3-{5-[3-(4-metil-piridin-2-ilamino)-fenil]-oxazol-2-il}-fenil)-metanona

3-(4-Metil-piridin-2-ilamino)-5-(2-tiofen-3-il-oxazol-5-il)-benzonitrilo

(4-Metil-piridin-2-il)-[3-[2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-fenil}-amina

4-(2-{5-[6-(4-Metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-vinil)-benzonitrilo

4-(2-{5-[6-(4-Metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-etil)-benzonitrilo

(4-metil-piridin-2-il)-[6-(2-piridin-3-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

N-(2-Hidroxi-etil)-N-metil-3-[5-[6-(4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-bencenosulfonamida

Clorhidrato de (4-metil-piridin-2-il)-{6-[2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

Clorhidrato de (4-metil-piridin-2-il)-{6-[2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

(5-cloro-piridin-2-il)-[6-(2-tiofen-3-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

{6-[2-(1H-indol-5-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-pirazin-2-il-amina

{6-[2-(1H-indol-5-il)-oxazol-5-il]-5-metil-piridin-2-il}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

[6-(2-Cilohexilsulfanil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-(4-metil-piridin-2-il)-amina

5-[6-(4-metilpiridin-2-ilamino)piridin-2-il]-W-(piridin-4-ilmetil) oxazol-2-amina

N-(4-Metoxibencil)-5-[6-(4-metilpiridin-2-ilamino)piridin-2-il]oxazol-2-amina

4-{5-[6-(5-metil-tiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

{6-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amina

(6-{2-[4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-1-il]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina

1-(2-Metoxi-etil)-4-{5-[3-(4-metil-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

3-{2-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-oxazol-5-il}-5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-benzonitrilo

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-piridin-2-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(4-metil-piridin-2-il)-(3-{2-[2-(3-trifluorometil-fenil)-vinil]-oxazol-5-il}-fenil)-amina

{6-[2-(2-Metoxi-piridin-3-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

3-{5-[6-(4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-1H-piridin-2-ona

3-{5-[6-(4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-piridin-2-ona

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-feniletinil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

[6-(2-benzoxazol-2-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-(4-metil-piridin-2-il)-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-{2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-oxazol-5-il}-piridin-2-il]-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-{2-[3-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-oxazol-5-il}-piridin-2-il]-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-(6-{2-[2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-amina

{6-[2-(2-Metoxi-fenil)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-o-tolil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

{6-[2-(2,6-Dimetil-fenil)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

4-{5-[6-(4-Metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-benzonitrilo

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-[2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-[2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

(4-Metil-piperazin-1-il)-(3-{5-[6-(4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-fenil)-metanona

{6-[2-(iH-Indol-5-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

[6-(2-Furan-2-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-(4-metil-piridin-2-il)-amina

4-{5-[6-(3-Trifluorometil-fenilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

{5-Metil-6-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

4-{5-[3-Metil-6-(4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

(4-Metil-piridin-2-il)-[5-metil-6-(2-tiofen-3-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

1-(2-Metoxi-etil)-4-{5-[3-metil-6-(4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

4-{5-[3-Fluoro-6-(4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-1-(2-metoxi-etil)-piperazin-2-ona

4-{5-[3-Fluoro-6-(4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

(5-Fluoro-6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina

Amida del ácido 1-{5-[6-(piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperidin-4-carboxílico

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-tiofen-2-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-tiofen-3-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

{6-[2-(2-Metoxi-4-metil-piridin-3-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

{6-[2-(6-Metoxi-piridin-3-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

5-{5-[6-(4-Metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-1H-piridin-2-ona

3-{5-[6-(4-Metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-piridin-2-ona

5-{5-[6-(4-Metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-piridin-2-ona

[6-(2-Benzofuran-2-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-(4-metil-piridin-2-il)-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-(6-{2-[2-(4-trifluorometoxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-amina

{6-[2-(4-Metoxi-feniletinil)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

4-{5-[6-(4-Metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-iletinil}-benzonitrilo

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-pirrolidin-1-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-piperidin-1-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-morfolin-4-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

4-{5-[6-(4-Metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

(4-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-tiomorfolin-4-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

{6-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

Amida del ácido 1-{5-[6-(4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperidin-4-carboxílico

(4-Metil-piridin-2-il)-{6-[2-(2-metoxietilamino)oxazol-5-il])-piridin-2-il}-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-{6-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-amino-oxazol-5-il])-piridin-2-il}-amina

1-(2-Metoxi-etil)-4-{5-[6-(4-metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

[6-(2-Ciclopentil-sulfanil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-(4-metil-piridin-2-il)-amina

(3-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

{6-[2-(1H-Indol-5-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(3-metil-piridin-2-il)-amina

(3-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-tiofen-3-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(5-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(5-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-tiofen-3-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

{6-[2-(iH-Indol-5-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(5-metil-piridin-2-il)-amina

(5-Metil-piridin-2-il)-[6-(2-pirrolidin-1-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

4-{5-[6-(5-Metil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

{6-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(5-metil-piridin-2-il)-amina

(4-Cloro-piridin-2-il)-[6-(2-tiofen-3-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(4-Cloro-piridin-2-il)-[6-[2-(1H-indol-5-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

(4-Cloro-piridin-2-il)-[6-(2-tiofen-2-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(4-Cloro-piridin-2-il)-[6-(2-furan-2-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(5-Cloro-piridin-2-il)-[6-[2-(1H-indol-5-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

(5-Cloro-piridin-2-il)-[6-(2-pirrolidin-1-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

4-{5-[6-(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

(5-Cloro-piridin-2-il)-[6-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

(5-Cloro-piridin-2-il)-[6-[2-(2-metoxietil)-metil-amino-oxazol-5-il}-piridin-2-il}-amina

(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[6-(2-fenil-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[6-(2-tiofen-3-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-{6-[2-(1H-indol-5-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[6-(2-pirrolidin-1-il-oxazol-5-il)-piridin-2-il]-amina

4-{5-[6-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

4-{5-[6-(4-Etil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

2-{6-[2-(3-Oxo-piperazin-1-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-ilamino}-isonicotinonitrilo

4-{5-[6-(5-Trifluorometil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

4-{5-[6-(5-Trifluorometil-piridin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

(6-{2-[2-(4-Metoxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-piridin-2-il]-amina

(6-{2-[2-(4-Metoxi-fenil)-vinil]-oxazol-5-il}-piridin-2-il)-(4-metil-pirimidin-2-il)-amina

4-{5-[6-(Pirazin-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

4-{5-[6-(4-Metil-tiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

{6-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-(4-metil-tiazol-2-il)-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[3-(2-estiril-oxazol-5-il)-fenil]-amina

(3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-vinil]-oxazol-5-il}-fenil)-(4-metil-piridin-2-il)-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-[3-(2-tiofen-3-il-oxazol-5-il)-fenil]-amina

{3-[2-(2,4-Dimetoxi-fenil)-oxazol-5-il]-fenil}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

{3-[2-(1 H-lndol-5-il)-oxazol-5-il]-fen¡l}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

Amida del ácido 1 -{5-[3-(4-metil-pir¡din-2-ilamino)-fenil]-oxazol-2-il}-piperidin-4-carboxflico

(4-Metil-piridin-2-il)-[3-(2-morfolin-4-il-oxazol-5-il)-fenil]-amina

(4-Metil-piridin-2-il)-(3-{2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-oxazol-5-il}-fenil)-amina

[3-(2-Bencilamino-oxazol-5-il)-fen¡l]-(4-metil-piridin-2-il)-amina

4-{5-[3-(4-Metil-pirimidin-2-ilam¡no)-fenil]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

{3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-oxazol-5-il]-fenil}-(4-metil-pirimidin-2-il)-amina

(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-{3-[2-(1 H-indol-5-il)-oxazol-5-il]-fenil}-amina

3-(4-Metil-p¡rid¡n-2-ilamino)-5-[2-(3-oxo-piperazin-1 -il)-oxazol-5-il]-benzonitrilo

3-[2-(4-Metil-piperaz¡n-1 -¡l)-oxazol-5-il]-5-(4-metil-piridin-2-ilamino)-benzonitrilo

4-{5-[3-(4-Met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-5-trifluorometoxi-fenil]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

{3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-oxazol-5-il]-5-trifluorometoxi-fenil}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

4-{5-[4-Metil-3-(4-metil-piridin-2-ilamino)-fenil]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

{5-[2-(1 H-lndol-5-il)-oxazol-5-il]-2-metil-fenil}-(4-metil-piridin-2-il)-amina

4-[5-(6-m-Tolilamino-piridin-2-il)-oxazol-2-il]-piperazin-2-ona

{6-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-m-tolilamina

(6-{2-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-oxazol-5-il}-pirid¡n-2-il)-m-tolilamina

(3,5-Dimetil-fenil)-{6-[2-(1 H-indol-5-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

4-{5-[6-(4-Cloro-fen¡lam¡no)-p¡r¡din-2-il]-oxazol-2-il}-piperazin-2-ona

(4-Cloro-fenil)-{6-[2-(4-metil-p¡perazin-1-il)-oxazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 A 8.

1. Una composición cosmética para administración tópica que comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como un medicamento.

12. Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de neoplasias hematológicas, trastorno mieloproliferativo, otros trastornos proliferativos, trastornos autoinmunitarios, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y/o enfermedades neurológicas.

13. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que las neoplasias hematológicas son leucemias mieloides agudas (LMA), síndromes mielodisplásicos (SMD), leucemia linfoblástica aguda (LLA), y/o leucemia mieloide crónica (LMC).

14. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno proliferativo es cáncer.

15. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que los trastornos autolnmunltarlos son esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad intestinal Inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis y poliartritis reumatoide, esclerodermla local y sistémlca, lupus erltematoso sistémico, lupus erltematoso discoide, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular, enteropatfa autolnmunltarla, dermatitis atóplca y/o glomerulonefrltls prollferativa.

16. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que las enfermedades alérgicas son asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctlco, urticaria, angioedema, dermatitis atóplca, dermatitis alérgica por contacto, eritema nodular, eritema polimorfo, vetls necrosante cutánea e inflamación cutánea por picadura de insecto y/o Infestación por parásitos hematófagos.

17. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que las enfermedades neurológlcas son enfermedad de Huntlngton, esquizofrenia, enfermedad de Parklnson y/o enfermedad de Alzhelmer.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de una enfermedad que mejora inhibiendo una proteína quinasa.

19. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la proteína quinasa es Flt-3 o syk.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y otro agente con dianas moleculares específicas.

21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicaciones 2, para uso en el tratamiento de neoplasias hematológicas, trastorno mieloproliferativo, otros trastornos proliferativos, trastornos autoinmunitarios y trastornos cutáneos.


 

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