Forma polimorfa de derivado de 2-amino (nitroaril) tiazol.

Una forma polimorfa del compuesto (IX), que permanece seca al 80% de humedad relativa y termodinámicamente estable a temperaturas por debajo de 200°C:

**Fórmula**

caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos características, expresados en grados 2θ, a 7,269, 9,120, 11,038, 13,704, 14,481, 15,483, 15,870, 16,718, 17,087, 17,473, 18,224, 19,248, 19,441, 19,940, 20,441, 21,469, 21,750, 22,111, 23,319, 23,763, 24,120, 24,681, 25,754, 26,777, 28,975, 29,609, 30,073.

Forma polimorfa de derivado de 2-amino (nitroaril) tiazol

La presente invención se refiere a una forma polimorfa de 4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il- tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida y a un proceso para su preparación

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las tirosina quinasas son proteínas de tipo receptoras o no-receptoras, que transfieren el fosfato terminal del ATP a los residuos de tirosina de las proteínas activando o desactivando así las vías de transducción de señales. Se sabe que estas proteínas intervienen en muchos mecanismos celulares, lo cual en caso de interrupción provoca alteraciones como la proliferación y la migración celular anormales, además de inflamación.

Hasta la fecha, existen aproximadamente 58 tirosina quinasas receptoras conocidas, incluidos los bien estudiados receptores VEGF (Kim y otros, Nature 362, pp. 841-844, 1993), los receptores PDGF, c-kit, Flt-3 y la familia FLK. Estos receptores pueden transmitir señales a otras tirosina quinasas, incluyendo Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, etc.

Entre las tirosina quinasa receptoras, c-kit es de especial interés. De hecho, c-kit es un receptor clave en la activación de los mastocitos, que han demostrado estar directa o indirectamente implicados en numerosas patologías para las cuales el Solicitante presentó los expedientes WO 03/004007, WO 03/004006,WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107,WO 03/002106, WO 03/002105,WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, WO 03/0720090,WO 03/072106, WO 04/076693 y WO 2005/016323.

Descubrimos que los mastocitos presentes en los tejidos de pacientes están implicados en o contribuyen a la génesis de enfermedades como las enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias de los intestinos (IBD)), enfermedades alérgicas, pérdida ósea, cánceres como tumores sólidos, leucemia y GIST, angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias, cistitis intersticial, mastocitosis, reacciones del injerto contra el huésped, enfermedades infecciosas, trastornos metabólicos, fibrosis, diabetes y enfermedades del SNC. En estas enfermedades se ha demostrado que los mastocitos intervienen en la destrucción de tejidos liberando un cóctel de diferentes proteasas y mediadores como histamina, proteasas neutras, mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), y varias citoquinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a, GM- CSF, MIP-1 a, MIP-1 b, MIP-2 e IFN-y).

El receptor c-kit también puede ser activado constitutivamente por mutaciones que provocan proliferación celular anormal y desarrollo de enfermedades como mastocitosis (mutación D816V) y diversos cánceres como GIST (c- kitA27, una supresión yuxtamembrana).

Asimismo, del 60% al 70% de los pacientes que presentan AML (leucemia mieloide aguda) tienen blastocitos que expresan c-kit, el receptor del factor de célula madre (FCM) (Broudy, 1997). El FCM favorece el desarrollo de progenitores hematopoyéticos y actúa como un factor de supervivencia para los blastocitos de la AML. En algunos casos, (1 al 2%) de AML, se ha descrito una mutación en un residuo conservado del dominio quinasa (Kit816) que provoca una activación constitutiva de c-kit (Beghini y otros, 2000; Langley y otros, 2001). Este aumento de función- mutación (Asp para sustitución de Val/Tir) se ha identificado en líneas celulares de mastocitos leucémicos y en muestras obtenidas de pacientes con mastocitosis (Longley y otros, 1996).

Además, hemos estudiado a unos 300 pacientes afectados de mastocitosis sistémica y hemos demostrado que la mutación Kit816 se expresaba en alrededor del 60% de casos. En este sentido, presentamos el expediente WO 04/076693 que se refiere al tratamiento específico de las diferentes formas de mastocitosis según la presencia o ausencia de la mutación Kit816.

Por lo tanto, recientemente hemos propuesto atacar al c-kit para reducir los mastocitos responsables de esos trastornos. En este sentido descubrimos nuevos inhibidores de c-kit potentes y selectivos que son 2-3- aminoaril)amino-4-aril-tiazoles que se describen en nuestra Solicitud PCT WO 2004/014903.

Descripción

La presente invención se refiere a un polimorfo de la sal de ácido metanosulfónico de 4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)- N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida de fórmula (IX).

Esta forma polimorfa de (IX) presenta propiedades ventajosas respecto a procesabilidad, almacenamiento y formulación. Por ejemplo, esta forma permanece seca al 80% de humedad relativa y termodinámicamente estable a temperaturas por debajo de 200°C.

Esta forma polimorfa se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que se ilustra en la figura 1, que comprende picos características a aproximadamente 7,269, 9,120, 11,038, 13,704, 14,481, 15,483, 15,870, 16,718, 17,087, 17,473, 18,224, 19,248, 19,441, 19,940, 20,441, 21,469, 21,750, 22,111, 23,319, 23,763, 24,120, 24,681, 25,754, 26,777, 28,975, 29,609, 30,073 (expresados en grados 20). La forma polimorfa se caracteriza también por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) que se ilustra en la figura 1, que muestra un único valor máximo a aproximadamente 237,49 ± 0,3°C.

El patrón de difracción de rayos X se mide usando un Bruker AXS (aumento D8). La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se mide usando un Perking Elmer Precisely (DSC Diamante).

La forma polimorfa de (IX) puede obtenerse mediante tratamiento de 4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4- piridin-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida con de 1,0 a 1,2 equivalentes de ácido metanosulfónico, a una temperatura adecuada, preferentemente entre 20-80°C.

La reacción se efectúa en un disolvente adecuado, especialmente un disolvente polar como metanol o etanol, una cetona como acetona, o un éter como dietiléter o dioxano, o una mezcla de los mismos.

4-(4-Metil-piperazin-1 -ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida puede fabricarse mediante el proceso descrito a continuación, orientado a la fabricación de un compuesto de fórmula (1):

O de una sal, o de un solvato de la misma, donde

Ri y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo o cicloalquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi, ciano, dialquialmino y un grupo solubilizante, m es 0-5 y n es 0-4.

R3 es uno de los siguientes:

(i) un grupo arilo como fenilo o una variante sustituida del mismo que comprende cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano y alcoxi;

(¡i) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 o 4-piridilo, que adicionalmente puede contener cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;

(iii) un grupo heterociclico aromático en anillo de cinco miembros como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2- tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi;

comprendiendo dicho proceso las etapas de:

a) la delación a temperatura ambiente de un compuesto (IV):

(Rdri

H H

Y T Y

^ s o

N02 (IV)

con un Int4 intermedio de fórmula:

Br Int4

donde Ra puede ser metilo, trifluorometilo, isopropilo o un fenilo opdonalmente sustituido y R2, R3 y n son como se ha descrito anteriormente, para formar un compuesto de fórmula (III):

(Rdn-jfY T /ER3

N02 (III)

donde R2, R3 y n son como se ha descrito anteriormente;

b) la reducción del grupo nitro de dicho compuesto (III) para formar un compuesto de fórmula (II):

H

(R2)n4 T T /YR3

NH2 (II)

donde R2, R3 y n son como se ha descrito anteriormente;

c) el acoplamiento en un disolvente aprótico de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula Int5:

donde Rb es un grupo hidroxilo, alcoxi o halógeno y R1 y m son como se ha descrito anteriormente, para formar un compuesto de fórmula (I).

En una realización preferente, en la etapa c) el compuesto (II) se trata con 3,0 equivalentes de ácido de Lewis y se añade a una solución de 1,0 equivalente de áster (Int5). Además, el ácido de Lewis es trimetilaluminio.

En otra realización preferente más, en la etapa c) se añade una solución de 1,0 equivalente de cloruro de acilo (Int... [Seguir leyendo]

1. Una forma polimorfa del compuesto (IX), que permanece seca al 80% de humedad relativa y termodinámicamente estable a temperaturas por debajo de 200°C:

caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos características, expresados en grados 20, a

7,269, 9,120, 11,038, 13,704, 14,481, 15,483, 15,870, 16,718, 17,087, 17,473, 18,224, 19,248, 19,441, 19,940, 20,441, 21,469, 21,750, 22,111,23,319, 23,763, 24,120, 24,681, 25,754, 26,777, 28,975, 29,609, 30,073.

2. La forma polimorfa del compuesto (IX), de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada por una calorimetría diferencial de barrido (DSC) que muestra un único pico máximo a 237,49 ± 0,3°C.

3. Un método para preparar una forma polimorfa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende tratar 4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida con ácido metanosulfónico a una temperatura entre 20-80°C.

4. El método de la reivindicación 3, donde la reacción se realiza en un disolvente polar.

5. El método de la reivindicación 3 o la reivindicación 4, donde la reacción se realiza usando 1,0 equivalente de ácido metanosulfónico.