PROCEDIMIENTO PARA LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE 2-AMINOTIAZOL COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA.

Procedimiento para la síntesis de compuesto de 2-aminotiazol como inhibidores de la quinasa La presente invención se refiere a un procedimiento industrial de síntesis de compuestos farmacéuticos que tienen la fórmula I: (R 2) n HN (R 1) m CO H N (I) que son útiles como inhibidores seguros de la quinasa y más particularmente como inhibidores de c-kit y de bcr-abl. Los grupos R1 y R2, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o halógeno, un alquilo, un alcoxi, un trifluorometilo, un amino, un alquilamino, un dialquilamino y un grupo solubilizante; m es 0-5 y n es 0-4; el grupo R3 representa un grupo arilo o heteroarilo según se describe en las reivindicaciones. Antecedentes de la invención Las tirosina quinasas son proteínas de tipo receptoras o no-receptoras, que transfieren el fosfato terminal del ATP a los residuos de tirosina de las proteínas activando o desactivando así las vías de transducción de señales. Se sabe que estas proteínas intervienen en muchos mecanismos celulares, lo cual en caso de interrupción provoca alteraciones como la proliferación y la migración celular anormales, además de inflamación. Hasta la fecha, existen aproximadamente 58 tirosina quinasas receptoras conocidas, incluidos los bien estudiados receptores VEGF (Kim y otros, Nature 362, pp. 841-844, 1993), los receptores PDGF, c-kit, Flt-3 y la familia FLK. Estos receptores pueden transmitir señales a otras tirosina quinasas, incluyendo Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, etc. Entre las tirosina quinasa receptoras, c-kit es de especial interés. De hecho, c-kit es un receptor clave en la activación de los mastocitos, que han demostrado estar directa o indirectamente implicados en numerosas patologías para las cuales el Solicitante presentó los expedientes WO 03/004007, WO 03/004006,WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109,WO 03/002108, WO 03/002107,WO 03/002106, WO 03/002105,WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, WO 03/0720090,WO 03/072106, WO 04/076693 y WO 2005/016323. Descubrimos que los mastocitos presentes en los tejidos de pacientes están implicados en o contribuyen a la génesis de enfermedades como las enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias de los intestinos (IBD)), enfermedades alérgicas, pérdida ósea, cánceres como tumores sólidos, leucemia y GIST, angiogénesis tumoral, enfermedades inflamatorias, cistitis intersticial, mastocitosis, reacciones del injerto contra el huésped, enfermedades infecciosas, trastornos metabólicos, fibrosis, diabetes y enfermedades del SNC. En estas enfermedades se ha demostrado que los mastocitos intervienen en la destrucción de tejidos liberando un cóctel de diferentes proteasas y mediadores como histamina, proteasas neutras, mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), y varias citoquinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-, GM- CSF, MIP-1a, MIP-1b, MIP-2 e IFN-). El receptor c-kit también puede ser activado constitutivamente por mutaciones que provocan proliferación celular anormal y desarrollo de enfermedades como mastocitosis (mutación D816V) y diversos cánceres como GIST (ckit27, una supresión yuxtamembrana). Asimismo, del 60% al 70% de los pacientes que presentan AML (leucemia mieloide aguda) tienen blastocitos que expresan c-kit, el receptor del factor de célula madre (FCM) (Broudy, 1997). El FCM favorece el desarrollo de progenitores hematopoyéticos y actúa como un factor de supervivencia para los blastocitos de la AML. En algunos casos, (1 al 2%) de AML, se ha descrito una mutación en un residuo conservado del dominio quinasa (Kit816) que provoca una activación constitutiva de c-kit (Beghini y otros, 2000; Longley y otros, 2001). Este aumento de función- 2 S N R 3   mutación (Asp para sustitución de Val/Tir) se ha identificado en líneas celulares de mastocitos leucémicos y en muestras obtenidas de pacientes con mastocitosis (Longley y otros, 1996). Además, hemos estudiado a unos 300 pacientes afectados de mastocitosis sistémica y hemos demostrado que la mutación Kit816 se expresaba en alrededor del 60% de casos. En este sentido, presentamos el expediente WO 04/076693 que se refiere al tratamiento específico de las diferentes formas de mastocitosis según la presencia o ausencia de la mutación Kit816. Por lo tanto, recientemente hemos propuesto atacar al c-kit para reducir los mastocitos responsables de esos trastornos. En este sentido descubrimos nuevos inhibidores de c-kit potentes y selectivos que son 2-3aminoaril)amino-4-aril-tiazoles que se describen en nuestra Solicitud PCT WO 2004/014903. La síntesis de 2-aminotiazol sustituido se conoce a partir de la documentación existente. En las siguientes publicaciones la síntesis general de estos compuestos se obtiene normalmente utilizando un esquema de dos fases, que incluyen la bromación de las cetonas iniciales (A) (G. Crank y R. Kahn, Austr. J. Chem, 38(3), 447 - 458 (1985) seguida de la ciclocondensación a reflujo de las -bromocetonas intermedias (C) con tiourea (B) en etanol o metanol (M. Maziere y otros, Bull. Soc. Chim. France, 1000-1003 (1963); J. D. Spivack U.S., Patente U.S. 3299087). Esquema I No obstante, cuando R es un electrón que elimina grupos como la función nitro, el rendimiento de la cicloadición no supera el 65% (S. P. Singh y otros, Indian J. Chem. Sect B, 29 (6), 533-538, (1990). Esta desventaja se debe probablemente a la inestabilidad de la nitroariltiourea, que provoca la formación de impurezas y de subproductos altamente reactivos cuando reacciona en presencia de una base. De lo expuesto anteriormente resulta evidente que esta metodología aplicada a la nitroariltiourea tiene desventajas sintéticas relacionadas con una o más de estas características: rendimiento, escalabilidad para síntesis multigramo y purificaciones. Nuestro propósito es elaborar un procedimiento de aplicación industrial en el que se obtengan rendimientos satisfactorios mediante operaciones industriales simples. Descubrimos que la reacción de nitroariltiourea acetilada con -bromocetoarilo a temperatura ambiente, en metanol y en presencia de una base como carbonato de potasio, da el tiazol deseado al cabo de 3-6 horas con un rendimiento excelente (90-97%). Además, se obtuvieron tiazoles puros mediante filtración simple después de añadir agua a la mezcla de reacción. Por lo tanto, la presente invención ofrece un nuevo procedimiento industrial para la síntesis de 2amino(nitroaril)tiazol con buen rendimiento mediante la reacción de una nitroariltiourea acetilada estable con bromocetoarilo en condiciones moderadas. Descripción La invención se refiere a un proceso para la fabricación de un compuesto de fórmula (I): 3   (R 2) n HN O de una sal, o de un solvato de la misma, donde CO H N 4 S N R 3 (R 1) m (I) R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo o cicloalquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi, ciano, dialquialmino y un grupo solubilizante, m es 0-5 y n es 0-4. R3 es uno de los siguientes: (i) un grupo arilo como fenilo o una variante sustituida del mismo que comprende cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano y alcoxi; (ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 o 4-piridilo, que adicionalmente puede contener cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, grupos alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi; (iii) un grupo heterocíclico aromático en anillo de cinco miembros como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo, que puede contener adicionalmente cualquier combinación de uno o más sustituyentes como halógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi; comprendiendo los pasos que consisten en: a) la ciclación a temperatura ambiente de un compuesto (IV): Con un Int4 intermedio de fórmula: (R 2) n NO 2 R 3 H N O S H N Br Int4 Donde Ra puede ser metilo, trifluorometilo, isopropilo o un fenilo sustituido opcionalmente y R2, R3 y n son como se ha descrito anteriormente, para formar un compuesto de fórmula (III): (R 2) n NO 2 Donde R2, R3 y n son como se ha descrito anteriormente; H N S N O Ra R 3 (IV) (III)   b) la reducción del grupo nitro de dicho compuesto (III) para formar un compuesto de fórmula II: (R 2) n NH 2 Donde R2, R3 y n son como se ha descrito anteriormente; c) el acoplamiento en un disolvente aprótico de un compuesto de fórmula (II): con un compuesto de fórmula Int5: H N S Rb O N (R 1) m (Int5) Donde Rb es un grupo hidroxilo, alcoxi o halógeno y R1 y m son como se ha descrito anteriormente, para formar un compuesto de fórmula (I). En una realización... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula I: (R 2) n O una sal o un solvato de la misma, donde: HN CO H N S N R 3 (R 1) m (I) R1 y R2 se seleccionan independientemente entre un grupo hidrógeno, halógeno, alquilo lineal o ramificado sustituido opcionalmente por un grupo cicloalquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi opcionalmente sustituido, ciano, dialquilamino y un grupo solubilizante, m es 0-5 y n es 0-4, donde el grupo solubilizante se selecciona entre: - un grupo alquilo sustituido por uno o más heteroátomos como N, O o S, cada uno de ellos sustituido opcionalmente por un grupo alquilo sustituido independiente por alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, ciano, o sustituido por cicloheteroalquilo o heteroarilo, o un fosfato, un sulfato o un ácido carboxílico; - un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo que comprende al menos un heteroátomo de nitrógeno u oxígeno, o dicho grupo es sustituido al menos por un grupo amino o un grupo oxo; - un grupo amino que puede ser un grupo amino cíclico saturado que puede ser sustituido por un grupo compuesto por alquilo, alxcoxicarbonilo, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo y dialquilcarbamoilo; - una de las estructuras a) a i) que se muestran a continuación, donde la línea ondulada y la flecha corresponden al punto de unión a la estructura del núcleo de fórmula I: N N N N a b c   R3 es uno de los siguientes: (i) un grupo arilo como fenilo o una variante sustituida del mismo que comprende cualquier combinación, en cualquier posición del anillo, de uno o más sustituyentes como grupos halógeno o alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano y alcoxi; (ii) un grupo heteroarilo como un grupo 2, 3 o 4-piridilo, que adicionalmente puede comprender cualquier combinación de uno o más sustituyentes como grupos halógeno o alquilo que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi; (iii) un grupo heterocíclico aromático en anillo de cinco miembros como por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4tiazolilo o 5-tiazolilo, que adicionalmente puede comprender cualquier combinación de uno o más sustituyentes como un grupo halógeno o alquilo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo y alcoxi; que comprende los pasos consistentes en: a) la ciclación a temperatura ambiente de un compuesto de fórmula (IV): Con un Int4 intermedio de fórmula: (R 2) n NO 2 R 3 H N O S 16 H N Br Int4 Donde Ra puede ser metilo, trifluorometilo, isopropilo o un fenilo opcionalmente sustituido, y R2, R3 y n son como se ha descrito anteriormente, para formar un compuesto de fórmula (III): (R 2) n NO 2 Donde R2, R3 y n son como se ha descrito anteriormente; b) la reducción del grupo nitro de dicho compuesto de fórmula (III) para formar un compuesto de fórmula (II): (R 2) n NH 2 Donde R2, R3 y n son como se ha descrito anteriormente; c) el acoplamiento en un disolvente aprótico de un compuesto de fórmula (II): con un compuesto de fórmula Int5 H N H N S S N N O Ra R 3 R 3 (IV) (III) (II)   Rb O (R 1) m (Int5) Donde Rb es un grupo hidróxilo, alcoxi o halógeno y R1 y m son como se ha descrito anteriormente, para formar un compuesto de fórmula (I). 2. El método de la reivindicación 1, donde en el paso c) el compuesto de fórmula (II) se trata con 3,0 equivalentes de ácido de Lewis y se añade a una solución de 1,0 equivalente de éster(Int5). 3. El método de la reivindicación 2, donde el ácido de Lewis es trimetilaluminio. 4. El método de la reivindicación 1, donde en el paso c) se añade una solución de 1,0 equivalente de cloruro de acilo (Int5) a una solución de 0,8 equivalentes del compuesto de fórmula (II). 5. El método de la reivindicación 4, donde la reacción se realiza en medio básico. 6. El método de la reivindicación 5, donde la base es trietilamina. 7. El método de la reivindicación 1, donde en el paso c) se acopla 1,0 equivalentes del compuesto de fórmula (II) con 1,1 equivalentes de ácido benzoico (Int5). 8. El método de la reivindicación 7, donde la reacción se realiza utilizando un agente activador. 9. El método de la reivindicación 8, donde el agente activador es el Reactivo de Mukaiyama (2-Cloro-1-yoduro de metilpiridinio). 10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde en el paso a) la reacción de mezcla se diluye con agua y el producto precipitado se aísla mediante filtración. 11. El método de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde en el paso b) el compuesto de fórmula (II) obtenido por reducción del compuesto nitro correspondiente se realiza mediante hidrogenación. 12. El método de la reivindicación 11, donde la hidrogenación se realiza con un catalizador. 13. El método de la reivindicación 12, donde el catalizador es Níquel Raney. 14. El método de la reivindicación 11, donde la reacción se realiza en un disolvente polar prótico. 15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, donde en el paso b) la mezcla de reacción se diluye con agua y el producto precipitado se aísla mediante filtración. 16. El método de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, donde en el paso a) la ciclación se realiza en medio básico a una temperatura comprendida entre 20-30ºC. 17. El método de la reivindicación 16, donde la base es carbonato de potasio. 18. El método de la reivindicación 16, donde la reacción se realiza en un disolvente polar prótico. 19. El método de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, que incluye además el paso de preparación de un compuesto de fórmula (IV), que comprende la reacción de un Int1 intermedio de fórmula: Con Int2 de fórmula: (R 2) n NO 2 17 NH 2 Int1   E Int3 de fórmula NH4SCN, Donde Ra, R2 y n son como se ha definido anteriormente. Cl Ra O Int2 20. El método de la reivindicación 19, donde la reacción se realiza en un disolvente aprótico. 21. El método de acuerdo con la reivindicación 19, donde la mezcla de reacción se diluye con agua y el producto precipitado se aísla mediante filtración. 22. El método de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 21, donde el compuesto de fórmula (I) se define mediante la fórmula (V), o una sal farmacéutica aceptable del mismo: Donde: N N S H N HN 18 O (R 1) m (V) R1 se selecciona independientemente entre un grupo hidrógeno, halógeno, alquilo o cicloalquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometilo, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino, m es 0-5. 23. El método de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 22, donde dicho grupo alquilo o cicloalquilo es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por: halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo; alquenilo; alquinilo; hidroxi; alcoxi; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; oxígeno (-O); haloalquilo (p.ej., trifluorometilo); cicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (p.ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (p.ej., pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiazinilo), arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (p.ej., fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo); amino (primario, secundario o terciario); CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; y dichas fracciones también pueden ser opcionalmente sustituidas por una estructura o puente fusionado en anillo, por ejemplo -OCH2O-. 24. El método de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 21, donde dicho compuesto de fórmula (I) es 4-(4- Metil-piperazina-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil] benzamida, o una sal farmacéutica aceptable del mismo. 25. El método de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 21, donde dicho compuesto de fórmula (I) se define mediante la fórmula (IX): N N O S O S OH H N HN O caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos característicos de 7.269, 9.120, 11.038, 13.704, 14.481, 15.483, 15.870, 16.718, 17.087, 17.473, 18.224, 19.248, 19.441, 19.940, 20.441, 21.469, 21.750, 22.111, 23.319, 23.763, 24.120, 24.681, 25.754, 26.777, 28.975, 29.609 y 30.073 grados . N N (IX)   19