Inhibidores de MEK.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que

G es R1a,

R1b, R1c, R1d, R1e, Ar1, Ar2 o Ar3;

R0, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, ciano, cianometilo, nitro, difluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, azido, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; en el que

dichos grupos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, CN, cianometilo, nitro, fenilo, difluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometilo;

dichos grupos alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OCH3 u OCH2CH3;

X es F, Cl o metilo;

Y es I, Br, Cl, CF3, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirazolilo, OMe, OEt,

o SMe, en el que

todos estos grupos metilo, etilo, alquilo C1-C3 y ciclopropilo de X e Y están opcionalmente sustituidos con OH;

todos estos grupos fenilo, piridilo, pirazolilo de Y están opcionalmente sustituidos con halógeno, acetilo, metilo y trifluorometilo; y

todos estos grupos metilo de X e Y están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos de F; Z es H, metilo, Cl o F;

y en la que

R1a es metilo, ciclopropoxi o alcoxi C1-C4; en el que

el metilo está opcionalmente sustituido con OH, 1-3 átomos de flúor o 1-3 átomos de cloro;

los restos alquilo C1-C4 de dicho alcoxi C1-C4 están opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o metoxi; y

todos los grupos alquilo C2-C4 dentro de dicho alcoxi C1-C4 están opcionalmente sustituidos adicionalmente con un segundo grupo OH;

R1b es CH(CH3)-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-C6, dichos grupos CH3, alquilo, y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C1-C4 y CN.

R1c es (CH2)nOmR', en la que

m es 0 o 1; en el que

cuando m es 1, n es 2 o 3, y

cuando m es 0, n es 1 o 2;

R' es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3 y cicloalquilo C3-C6;

R1d es C(A')(A")(B)- en el que

B, A', y A" son, independientemente, H o alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos OH o átomos de halógeno, o

A' y A", junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado de 3 a 6 miembros, que contiene dicho anillo opcionalmente uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente, entre O, N y S y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo, etilo y halo;

R1e es bencilo o 2-feniletilo en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido**Fórmula**

en el que

q es 1 o 2;

R8 y R9 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, etilo, npropilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y metilsulfonilo;

R10 es H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y metilsulfonilo, nitro, acetamido, amidinilo, ciano, carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1,3,4-5 oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 5-metil-1,3,4-tiadiazol- 1H-tetrazolilo, N-morfolinil carbonilamino, N-morfolinilsulfonilo o N-pirrolidinilcarbonilamino;

R11 y R12 son, independientemente, H, F, Cl o metilo;

Inhibidores de MEK

Antecedentes de la invención Las rutas de señalización celular desempeñan un papel importante en el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, a través de la activación de receptores (por ejemplo, PDGF o EGF) , activan las rutas de MAP cinasa. La ruta de Ras/Raf cinasa es una de las rutas de MAP cinasa más importantes y mejor entendidas implicada en el crecimiento celular normal y descontrolado. La Ras activa unida a GTP da lugar a la activación de una cascada de serina/treonina cinasas. Uno de los diversos grupos de cinasas conocidos por requerir Ras unida a GTP para su activación es la familia de Raf. Tras la activación, Raf fosforila a "cinasas activadoras de ERK activadas por mitógeno" (MEK) -1 y MEK2.

Algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden dar lugar a defectos en la desactivación del complejo Ras unida a GTP, dando de nuevo como resultado la activación de la ruta de MAP cinasa. Las formas mutadas oncogénicas de Ras se encuentran en el 50 % de los cánceres de colon y en > 90 % de los pancreáticos, así como en muchos otros tipos de cánceres. Recientemente, se han identificado mutaciones de bRaf en más del

60 % de melanomas malignos.

Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de MAP cinasa constitutivamente activa. Los estudios de muestras tumorales y de líneas celulares primarias también han demostrado activación constitutiva o sobreactivación de la ruta de MAP cinasa en cánceres de páncreas, de colon, de pulmón, de ovario y de riñón. De este modo, hay una fuerte correlación entre cánceres y una ruta de MAP cinasa hiperactiva, resultante de mutaciones genéticas.

Ya que la activación constitutiva o hiperactivación de la cascada de MAP cinasa juega un papel central en la proliferación y la diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta ruta puede ser beneficiosa en enfermedades hiperproliferativas. MEK es un elemento clave en esta ruta, ya que está aguas abajo de Ras y Raf. Además, es una diana terapéutica atractiva debido a que los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP cinasas, ERK1 y 2.

Se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene un beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo,

se ha demostrado que inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos en ratones desnudos, bloquean la alodinia estática en animales e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda.

Por lo tanto, MEK1 y MEK2 son dianas validadas y aceptadas para terapias antiproliferativas, incluso cuando la 40 mutación oncogénica o afecta a la estructura o expresión de MEK.

La cascada de MEK también se ha implicado en enfermedades y trastornos inflamatorios. Esto incluye trastornos inflamatorios tanto agudos como crónicos. Los ejemplos de dichos trastornos son dermatitis alérgica de contacto, artritis reumatoide, artrosis, enfermedad inflamatoria del intestino, trastorno pulmonar obstructivo crónico, psoriasis,

esclerosis múltiple, asma, enfermedades y trastornos relacionados con complicaciones de la diabetes, y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular, tales como síndrome coronario agudo. Entre las enfermedades inflamatorias del intestino se encuentran la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

La solicitud PCT publicada como el documento WO 2004/083167 A (Sankyo Co) , se refiere a derivados de sulfamida 50 y a composiciones medicinales de los mismos.

Li et al. en J. Med. CHem., 1995, 38 (25) , págs. 4897 a 4905, describe inhibidores de ciclooxigenasa-2, en particular, la síntesis y actividades farmacológicas de derivados de 5-metanosulfonamido-1-indanona.

La solicitud de patente europea publicada como EP 0 679 641 A (Eisai Co Ltd) se refiere a derivados de sulfonamida y a derivados de éster sulfónico que tienen actividad antitumoral.

Sumario de la invención 60 La invención proporciona compuestos y métodos para utilizar dichos compuestos. Los compuestos y las sales, ésteres, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, enfermedades hiperproliferativas. En un aspecto, la invención proporciona compuestos, incluyendo sales, ésteres, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen la fórmula general I:

en la que G es R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Ar1, Ar2 o Ar3; R0, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, ciano, cianometilo, nitro, difluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, azido, CO2R5, OR5, -O- (CO) -R5, -O5 C (O) -N (R5) 2, -NR5C (O) NR6R7, -SR5, NHC (O) R5, -NHSO2R5, SO2N (R5) 2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterocíclico, dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterocíclico y grupos alquinilo opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, CN, cianometilo, nitro, fenilo, difluorometoxi, difluorometoxi, y trifluorometilo, y dichos grupos alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C4 también opcionalmente sustituidos con OCH3 u 10 OCH2CH3, en el que R5 se selecciona entre H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo o arilo sustituido, y NR5R6, en el que cada R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; X es F, Br, I, Cl

o metilo; Y es I, Br, Cl, CF3, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirazolilo, OMe, OEt o SMe, en el que todos estos grupos metilo, etilo, alquilo C1-C3 y ciclopropilo de X e Y están opcionalmente sustituidos con OH, todos estos grupos fenilo, piridilo, pirazolilo de Y están opcionalmente sustituidos con halógeno, acetilo, metilo, y trifluorometilo, y todos los dichos grupos metilo de X e Y están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos de F; Z es H, F, Br, I, o Cl; y A, D, J, L, Q, U se seleccionan independientemente entre C, -NH, N, O, y -N (CH3) -.

R1a es metilo, opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor o 1-3 átomos de cloro, o con OH, ciclopropoxi o alcoxi C1-C4, en el que los restos alquilo C1-C4 de dichos grupos alcoxi C1-C4 están opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o metoxi, y en el que todos los grupos alquilo C2-C4 dentro de dichos alcoxi C1-C4 están opcionalmente sustituidos adicionalmente con un segundo grupo OH.

R1b es CH (CH3) -alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-C6, dichos grupos metilo, alquilo y cicloalquilo opcionalmente 25 sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C1-C4 y CN.

R1ces (CH2) nOmR', en la que m es 0º 1; en la que, cuando m es 1, n es 2º 3, y cuando m es 0, n es 1º 2; yen el que R' es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3 y cicloalquilo C3-C6;

R1d es C (A') (A") (B) -en el que B, A' y A" son, independientemente, H o alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos OH o átomos de halógeno, o A' y A", junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado de 3 a 6 miembros, que contiene dicho anillo opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados, independientemente, entre O, N y S y opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo, etilo y halo.

R1e es bencilo o 2-feniletilo, en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido en el que q es 1 o 2, R8, R9 y R10 son, independientemente, H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y metilsulfonilo, y R10 también puede ser nitro, acetamido, amidinilo, ciano, carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5metil-1, 3, 4-5 oxadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 5-metil-1, 3, 4-tiadiazol-1H-tetrazolilo, N-morfolinil carbonilamino, N

morfolinilsulfonilo y N-pirrolidinilcarbonilamino; R11 y R12 son, independientemente, H, F, Cl o metilo.

Ar1 es

en el que W y V son, independientemente, N, CR2 o CR3; R3, R8, R8 y R10 son, independientemente, H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y metilsulfonilo, y R10 también puede ser nitro, acetamido, amidinilo, ciano, carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que 10 G es R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Ar1, Ar2 o Ar3;

R0, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, halógeno, ciano, cianometilo, nitro, difluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, azido, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo 15 C2-C6; en el que dichos grupos alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, CN, cianometilo, nitro, fenilo, difluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometilo;

dichos grupos alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C4 están opcionalmente sustituidos con OCH3 u OCH2CH3;

X es F, Cl o metilo;

Y es I, Br, Cl, CF3, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirazolilo, OMe, OEt,

o SMe, en el que todos estos grupos metilo, etilo, alquilo C1-C3 y ciclopropilo de X e Y están opcionalmente sustituidos con OH; todos estos grupos fenilo, piridilo, pirazolilo de Y están opcionalmente sustituidos con halógeno, acetilo, metilo y trifluorometilo; y

todos estos grupos metilo de X e Y están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres átomos de F; Z es H, metilo, Cl o F; y en la que R1a es metilo, ciclopropoxi o alcoxi C1-C4; en el que el metilo está opcionalmente sustituido con OH, 1-3 átomos de flúor o 1-3 átomos de cloro; los restos alquilo C1-C4 de dicho alcoxi C1-C4 están opcionalmente sustituidos con un grupo hidroxi o metoxi; y todos los grupos alquilo C2-C4 dentro de dicho alcoxi C1-C4 están opcionalmente sustituidos adicionalmente con un segundo grupo OH; R1b es CH (CH3) -alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-C6, dichos grupos CH3, alquilo, y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, alcoxi C1-C4 y CN. R1c es (CH2) nOmR', en la que m es 0º 1; en el que cuando m es 1, n es 2º 3, y cuando m es 0, n es 1º 2;

R' es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3 y cicloalquilo C3-C6; R1d es C (A') (A") (B) -en el que B, A', y A" son, independientemente, H o alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos OH o átomos de halógeno, o A' y A", junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo saturado de 3 a 6 miembros, que contiene dicho anillo opcionalmente uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente, entre O, N y S y opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo, etilo y halo;

R1e es bencilo o 2-feniletilo en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido en el que q es 1º 2;

R8 y R9 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, etilo, npropilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y metilsulfonilo;

R10 es H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y metilsulfonilo, nitro, acetamido, amidinilo, ciano, carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1, 3, 4-5 oxadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 5-metil-1, 3, 4-tiadiazol1H-tetrazolilo, N-morfolinil carbonilamino, N-morfolinilsulfonilo o N-pirrolidinilcarbonilamino;

R11 y R12 son, independientemente, H, F, Cl o metilo; Ar1 es en el que W y V son, independientemente, N, CR1 o CR2;

R8, R9 y R10 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y metilsulfonilo, y R10 también puede ser nitro, acetamido, amidinilo, ciano, carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1, 3, 4ºxadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 5-metil-1, 3, 4-tiadiazol 1H-tetrazolilo, N-morfolinilcarbonilamino, N-morfolinilsulfonilo y N-pirrolidinilcarbonilamino;

R11 y R12 son, independientemente, H, F, Cl o metilo;

Ar2 es en el que la línea discontinua representa un doble enlace que puede situarse formalmente entre V y el carbono entre W y V, o entre W y el carbono entre W y V; 25

W es -S-, -O-o -N=, en el que cuando W es -O-o -S-, V es -CH=, -CCl= o -N=; y cuando W es -N=, V es CH= o -NCH3-;

R13 y R14 son, independientemente, H, metoxicarbonilo, metilcarbamoílo, acetamido, acetilo, metilo, etilo, trifluorometilo o halógeno; 35 Ar3 es en el que W es -NH-, -NCH3-o -O-; y

R13 y R14 son, independientemente, H, F, Cl o metilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es F, Cl o CH3; Y es I, Br, Cl, CF3 o alquilo C1-C3; y Z es H o F.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que 55 R0 es F, Cl, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, estando dicho grupo alquilo C1-C4 y el resto alquilo C1-C4 de dicho grupo alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con F, Cl, OCH3 u OCH2CH3.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R0 es H, F, Cl, alquilo C1-C4, metoxi, etoxi o 2-metoxi-etoxi.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que G es R1d.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R0 es cualquiera de:

- flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fluorometilo, metoxi, fluorometoxi, metilamino o dimetilamino; cuando X es F, Cl, CH3, o mono-, di-o trifluorometilo;

o: -F, Cl, metilo, etilo, metoxi, etoxi o 2-metoxi-etoxi; cuando X es F, Cl, o CH3;

o: -H; cuando X es F, Cl, CH3, o mono-, di-o trifluorometilo;

e Y es I, Br, Cl, o mono-, di-o tri-fluorometilo; y Z es H o F.

7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que C (A') (A") es cicloalquilo C1-C6.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que B es H.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que C (A') (A") es ciclopropilo.

10. El compuesto de la reivindicación 7, en el que B es metilo, opcionalmente sustituido con un grupo OH o alquilo C2-C4, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos OH.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que C (A') (A") es ciclopropilo.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que B es metilo, etilo, 2-hidroxietilo, n-propilo, 3-5 hidroxipropilo, 2, 3dihidroxipropilo, 3, 4-dihidroxibutilo, isopropilo, 1-metil-2-hidroxietilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o 2-hidroximetil-3hidroxipropilo.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que B es 2, 3-dihidroxipropilo o 3, 4-dihidroxibutilo.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que el carbono quiral en B está en la configuración R.

15. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que está sustancialmente libre del isómero S.

16. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo de compuestos que consiste en:

y

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, éster, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del 5 mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, éster, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección que se modula mediante la cascada de MEK. 10

19. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, éster, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo.