Inhibidores de N-(arilamino)sulfonamida de MEK.

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula**

donde G es R1a, R1b,

R1c, R1d o R1e; R° es H, halógeno, CH3NH-, (CH3)2N-, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, dichos grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, OH, CN, cianometilo, nitro, fenilo y trifluorometilo y dichos grupos alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C4 también sustituidos opcionalmente con OCH3 u OCH2CH3; X es F, Cl o metilo; Y es I, Br, Cl, CF3, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirazolilo, OMe, OEt o SMe, donde todos esos grupos metilo, etilo, alquilo C1-C3 y ciclopropilo de X e Y están sustituidos opcionalmente con OH, donde todos esos grupos fenilo, piridilo, pirazolilo de Y están sustituidos opcionalmente con: halógeno, acetilo, metilo y trifluorometilo y donde todos esos grupos metilo de X e Y están sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres átomos de F y Z es H o F;

donde R1a es metilo, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de flúor o 1-3 átomos de cloro o con OH, ciclopropoxi o alcoxi C1-C4, donde dicho grupo ciclopropoxi o los restos alquilo C1-C4 de dichos grupos alcoxi C1-C4 están sustituidos opcionalmente con un grupo hidroxi o metoxi y donde todos los grupos alquilo C2-C4 en dicho alcoxi C1- C4 están opcionalmente sustituidos además con un segundo grupo OH;

R1b es CH(CH3)-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-C6, dichos grupos metilo, alquilo y cicloalquilo sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, OH, OCH3 y CN;

R1c es (CH2)nOmR', donde m es 0 ó 1; donde, cuyo m es 1, n es 2 ó 3 y cuyo m es 0, n es 1 ó 2 y donde R' es alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3 y cicloalquilo C3-C6;

R1d es C(A)(A')(B)- donde B, A y A' son, independientemente, H o alquilo C1-4, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos OH o átomos de halógeno o A y A', junto con el átomo de carbono a que están unidos, forman un anillo saturado de 3 a 6 miembros, conteniendo opcionalmente dicho anillo uno o dos heteroátomos seleccionados, independientemente, de O, N y S y sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo y halo y

R1e es bencilo o 2-feniletilo, en que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido, como se muestra a continuación:**Fórmula**

Inhibidores de N- (arilamino) sulfonamida de MEK.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº de Serie 60/701.814, presentada el 21 de julio de 2.005; a la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº de Serie 60/706.719, presentada el 8 de agosto de 2.005 y a la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº de Serie 60/731.633, presentada el 28 de octubre de 2.005.

Campo de la invención Esta invención se refiere a N- (2-arilamino) arilsulfonamidas, que son inhibidores de MEK. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de cáncer y otras enfermedades hiperproliferativas.

Antecedentes de la invención Los oncogenes -genes que contribuyen a la producción de tumores malignos --son en general formas mutadas de ciertos genes celulares normales ("proto-oncogenes") . Los oncogenes con frecuencia codifican versiones anormales de componentes de las rutas de señales, tales como receptores tirosina cinasas, serina-treonina cinasas o moléculas de señalización aguas abajo. Las moléculas de señalización aguas abajo centrales son las proteínas Ras, que se anclan en las superficies internas de membranas citoplasmáticas y que hidrolizan guanosina trifosfato ligada (GTP) a guanosina difosfato (GDP) . Cuando se activan mediante un factor de crecimiento, los receptores de factor de crecimiento inician una cadena de reacciones que conduce a la activación de actividad de intercambio de nucleótidos guanina en Ras. Ras alterna entre un estado activo "on" con una GTP ligada (a partir de ahora "Ras.GTP") y un estado inactivo "off" con una GDP ligada. El estado activo “on”, Ras.GTP, se une a y activa proteínas que controlan el crecimiento y la diferenciación de las células.

Por ejemplo, en la "cascada de cinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAP cinasa) , " Ras.GTP conduce a la activación de una cascada de serina/treonina cinasas. Uno de varios grupos de cinasas que se sabe que requieren una Ras.GTP para su propia activación es la familia Raf. Las proteínas Raf activan "MEK1" y "MEK2, " abreviaturas para cinasas que activan ERK activadas por mitógenos (donde ERK es proteína cinasa regulada por señales extracelulares (por sus siglas en inglés) , otra denominación para MAPK) . MEK1 y MEK2 son serina/treonina y tirosina proteína cinasas de doble función y también se conocen como MAP cinasa cinasas. Así, Ras.GTP activa Raf, que activa MEK1 y MEK2, que activan MAP cinasa (MAPK) . La activación de MAP cinasa por mitógenos parece ser esencial para la proliferación y la activación constitutiva de esta cinasa es suficiente para inducir la transformación celular. El bloqueo de señalización de Ras aguas abajo, como por el uso de una proteína Raf-1 negativa dominante, puede inhibir completamente la mitogénesis, inducida a partir de los receptores de la superficie celular o a partir de mutantes de Ras oncogénicos.

La interacción de Raf y Ras es una etapa reguladora clave en el control de la proliferación celular. Hasta la fecha, no se han identificado sustratos de MEK distintos de MAPK; sin embargo, los informes recientes indican que MEK también se puede activar por otras proteínas señales aguas arriba tales como MEK cinasa o MEKK1 y PKC. Las MAPK activadas se translocan y se acumulan en el núcleo, donde se pueden fosforilar y activar los factores de transcripción tales como Elk-1 y Sap1a, que conduce a la expresión potenciada de los genes tales como para c-fos.

Una vez activadas, Raf y otras cinasas fosforilan MEK en dos restos serina vecinos, S218 y S222 en el caso de MEK

1. Estas fosforilaciones se requieren para la activación de MEK como una cinasa. A su vez, MEK fosforila MAP cinasa en dos restos separados por un solo aminoácido: una tirosina, Y185 y una treonina, T183. MEK parece asociarse fuertemente a MAP cinasa previamente a fosforilarla, que sugiere que la fosforilación de la MAP cinasa por MEK puede requerir una interacción fuerte previa entre las dos proteínas. Dos factores – especificidad inusual de MEK y su requerimiento para una interacción fuerte con MAP cinasa previamente a fosforilación --sugieren que el mecanismo de acción de MEK puede diferir lo suficiente de los mecanismos de otras proteína cinasas en cuanto a permitir inhibidores selectivos de MEK. Posiblemente, dichos inhibidores operarían por mecanismos alostéricos en vez de por el mecanismo más usual que implica el bloqueo de un sitio de unión de ATP.

Así, se validan MEK1 y MEK2 y se aceptan dianas para tratamientos anti-proliferativos, incluso cuando la mutación oncogénica no afecte a la estructura o expresión de MEK. Véanse, por ej., las Publicaciones de Patente de EE.UU. 2003/0149015 por Barrett et al. y 2004/0029898 por Boyle et al.

Se han indicado varios ejemplos de inhibidores 1-sustituido-2 (p-fenilamino sustituido) -arílicos de MEK. Las Patentes de EE.UU. Nº 6.440.966 y 6.750.217 y la correspondiente publicación de Patente Internacional WO 00/42003 describían ésteres de ácidos carboxílicos e hidroxámicos y derivados de amida N-sustituida de ésteres de ácido sulfonamido-sustituido-2 (4-yodofenilamino) -benzoico y benzamidas N-sustituidas actuando como inhibidores de 2

MEK. La sulfonamida también puede ser N-sustituida.

La Patente de EE.UU. 6.545.030 y la correspondiente publicación de Patente Internacional WO 00/42029 describen inhibidores de MEK que son 1-heterociclil-2 (4-yodofenilamino) -benceno, donde el heterociclo es un anillo que contiene nitrógeno de cinco miembros tal como pirazol, triazol, oxazol, isoxazol e isoxazolinona. La Publicación de Patente de EE.UU. más reciente 2005/004186 describe compuestos relacionados en que el sustituyente 4-yodo de la patente '030 es reemplazado por un género muy amplio de restos incluyendo: alquilo, alcoxi, aciloxi, alquenilo, carbamoílo, carbamoilalquilo, carboxilo, carboxilalquilo, N-acilsulfonamido y otros.

La Patente de EE.UU. 6.469.004 y la correspondiente publicación de Patente Internacional WO 00/42022 describen ésteres de ácidos carboxílicos e hidroxámicos de un grupo de compuestos de fenileno heterociclo-condensados, es decir, benzimidazoles, benzooxazoles, benzotiazoles, benzotiadiazoles, quinazolinas, etc.. Los heterociclos son ésteres de ácido 7-F-6- (4-yodo-fenilamino) -5-carboxílico, amidas de ácido carboxílico o ésteres de ácido hidroxámico. La publicación más reciente de Patente de EE.UU. 2005/0026970 describía compuestos similares en que el sustituyente 4-yodo fue reemplazado por un género muy amplio de estructuras. Se describen compuestos relacionados en las publicaciones de patente internacional WO 03/077855, WO 03/77914 y la patente de EE.UU. 2005/0554701. Más ejemplos de ésteres de ácido 2- (4-yodofenilamino) -fenilhidroxámico que se indica que son útiles como inhibidores de MEK se pueden encontrar en la patente internacional WO 2005/028426.

La Publicación de Patente Internacional WO 02/06213 y la correspondiente Solicitud de Patente de EE.UU. Nº de Serie 10/333.399 (Patente de EE.UU. 2004/0054172) describen ésteres de ácido hidroxi-sustituido de 1-ácido oxámico-2 (4-halofenilamino) -3, 4-difluorobenceno. La Patente de EE.UU. Nº 6.891.066 y la correspondiente publicación de Patente Internacional WO 03/62191 describen compuestos similares donde el sustituyente 4-halo es reemplazado por un género muy amplio de estructuras. Entre los sustituyentes en la posición 4 estaban metilo, etilo, etinilo y 2-hidroxietilo. Se describen compuestos relacionados específicos en la Patente de EE.UU. Nº 6.770.778.

La Publicación de Patente Internacional WO 04/083167, publicada el 30 de septiembre de 2.004, (en Japonés) describe más de doscientos -pero proporciona datos de RMN para sólo 400 1- (sulfonilurea-N-sustituida) -2 (2, 4dihalofenilamino) -3, 4-difluorobencenos y afirma que son útiles como inhibidores de MEK. Los datos que indican inhibición de MEK se presentaron para un subgrupo de doce. Además de una amina secundaria o terciaria, estos doce compuestos contenían todos uno de los siguientes grupos: una sulfonilurea N, N-disustituida, Npiperazinsulfonamida, N-piperidinsulfonamida o N-pirrolidinsulfonamida.

La cascada MEK también se ha implicado en enfermedades y trastornos inflamatorios. La Publicación de la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 2006/0030610 para Koch et al., la Publicación de la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº 2006/0140872 para Furue et al. Esto incluye trastornos de inflamación tanto agudos como crónicos. Ejemplos de dichos trastornos son dermatitis de contacto alérgica, artritis reumatoide, artrosis, enfermedades del intestino inflamado, trastorno pulmonar obstructivo crónico, soriasis, esclerosis múltiple, asma, enfermedades... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I:

donde G es R1a, R1b, R1c, R1d o R1e; Rº es H, halógeno, CH3NH-, (CH3) 2N-, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, dichos grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de: halógeno, OH, CN, cianometilo, nitro, fenilo y trifluorometilo y dichos grupos alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C4 también sustituidos opcionalmente con OCH3 u OCH2CH3; X es F, Cl o metilo; Y es I, Br, Cl, CF3, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, ciclopropilo, fenilo, piridilo, pirazolilo, OMe, OEt o SMe, donde todos esos grupos metilo, etilo, alquilo C1-C3 y ciclopropilo de X e Y están sustituidos opcionalmente con OH, donde todos esos grupos fenilo, piridilo, pirazolilo de Y están sustituidos opcionalmente con: halógeno, acetilo, metilo y trifluorometilo y donde todos esos grupos metilo de X e Y están sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres átomos de F y Z es H o F;

donde R1a es metilo, sustituido opcionalmente con 1-3 átomos de flúor o 1-3 átomos de cloro o con OH, ciclopropoxi o alcoxi C1-C4, donde dicho grupo ciclopropoxi o los restos alquilo C1-C4 de dichos grupos alcoxi C1-C4 están sustituidos opcionalmente con un grupo hidroxi o metoxi y donde todos los grupos alquilo C2-C4 en dicho alcoxi C1-C4 están opcionalmente sustituidos además con un segundo grupo OH;

R1b es CH (CH3) -alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-C6, dichos grupos metilo, alquilo y cicloalquilo sustituidos opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, I, OH, OCH3 y CN;

R1c es (CH2) nOmR', dondem es 0 ó 1; donde, cuyom es 1, nes 2 ó 3 y cuyom es 0, n es 1 ó 2 y donde R' es alquilo C1-C6, sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3 y cicloalquilo C3-C6;

R1d es C (A) (A') (B) -donde B, A y A' son, independientemente, H o alquilo C1-4, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos OH o átomos de halógeno o A y A', junto con el átomo de carbono a que están unidos, forman un anillo saturado de 3 a 6 miembros, conteniendo opcionalmente dicho anillo uno o dos heteroátomos seleccionados, independientemente, de O, N y S y sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo y halo y

R1e es bencilo o 2-feniletilo, en que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido, como se muestra a continuación:

donde q es 1 ó 2, R2, R3 y R4 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y metilsulfonilo y R4 también puede ser nitro, acetamido, amidinilo, ciano, carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil1, 3, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 5-metil-1, 3, 4-tiadiazol-1H-tetrazolilo, N-morfolilcarbonilamino, N-morfolilsulfonilo y Npirrolidinilcarbonilamino; R5 y R6 son independientemente H, F, Cl o metilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es F, Cl o CH3: Y es I, Br, Cl, CF3 o alquilo C1-C3 y Z es H o F.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R0 es F, Cl, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, dicho grupo alquilo C1-C4 y el

resto alquilo C1-C4 de dicho grupo alcoxi C1-C4 sustituido opcionalmente con F, Cl, OCH3 u OCH2CH3.

4. El compuesto de la reivindicación 2, donde R0 es H, F, Cl, alquilo C1-C4, metoxi, etoxi o 2-metoxi-etoxi.

5. El compuesto de la reivindicación 4, donde G es R1a y Z es F.

6. El compuesto de la reivindicación 5, donde G es CH3; Rº es H e Y es Br, I, CF3 o CH3.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde G es R1b.

8. El compuesto de la reivindicación 4, donde G es R1b y Z es F.

9. El compuesto de la reivindicación 8, donde Rº es H, F u OCH3, X es F o CH3 e Y es Br, I o CH3.

10. El compuesto de la reivindicación 9, donde G es cicloalquilo C3-C6 no sustituido.

11. El compuesto de la reivindicación 10, donde R0 es H.

12. El compuesto de la reivindicación 9, donde G es isopropilo o ciclopropilo.

13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde G es R1c.

14. El compuesto de la reivindicación 4, donde G es R1c, Y es I, Br, CH3 o CF3 y Z es F.

15. El compuesto de la reivindicación 14, donde m es cero.

16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde G es R1d.

17. El compuesto de la reivindicación 16, donde R0 es flúor, cloro, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fluorometilo, metoxi, fluorometoxi, metilamino o dimetilamino; X es F, Cl, CH3 o mono-, di-o trifluorometilo; Y es I, Br, Cl o mono-, di-o tri-fluorometilo y Z es H o F.

18. El compuesto de la reivindicación 16, donde R0 es F, Cl, metilo, etilo, metoxi, etoxi o 2-metoxi-etoxi; X es F, Cl o CH3; Y es I, Br, Cl o mono-, di-o tri-fluorometilo y Z es H o F.

19. El compuesto de la reivindicación 16, donde R0 es H; X es F, Cl, CH3 o mono-, di-o trifluorometilo; Y es I, Br, Cl

o mono-, di-o tri-fluorometilo y Z es H o F.

20. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 17-19, donde C (A) (A') es cicloalquilo C1-C6.

21. El compuesto de la reivindicación 20, donde B es H.

22. El compuesto de la reivindicación 21, donde C (A) (A') es ciclopropilo.

23. El compuesto de la reivindicación 20, donde B es metilo, sustituido opcionalmente con un grupo OH o alquilo C2-C4, sustituido opcionalmente con uno o dos grupos OH.

24. El compuesto de la reivindicación 23, donde C (A) (A') es ciclopropilo.

25. El compuesto de la reivindicación 24, donde B es metilo, etilo, 2-hidroxietilo, n-propilo, 3-hidroxipropilo, 2, 3dihidroxipropilo, 3, 4-dihidroxibutilo, isopropilo, 1-metil-2-hidroxietilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o 2-hidroximetil-3hidroxipropilo.

26. El compuesto de la reivindicación 25, donde B es 2, 3-dihidroxipropilo o 3, 4-dihidroxibutilo.

27. El compuesto de la reivindicación 26, en que el carbono quiral en B está en la configuración R.

28. Una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 27, que está sustancialmente exento del isómero S.

29. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde G es R1e.

30. El compuesto de la reivindicación 29, donde q es 1.

31. El compuesto de la reivindicación 30, donde R0 es H, R4-6 son H; R2 y R3 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y metilsulfonilo; X es F e Y es I.

32. Un compuesto Según la reivindicación 1, que se selecciona de los compuestos a continuación.

33. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos a continuación:

donde el carbono 2-OH está en la configuración R.

34. Una composición que comprende el compuesto mostrado a continuación, donde el carbono 2-OH está en la 10 configuración R, sustancialmente exenta del isómero S.

35. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los mostrados a continuación:

donde el compuesto es la configuración dextrorrotatoria, sustancialmente exenta del isómero levorrotatorio.

36. (S) -N- (3, 4-difluoro-2- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6-metoxifenil) -1- (2, 3-dihidroxipropil) ciclopropano-1-sulfonamida.

37. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, o una sal, éster o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

38. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de esos a continuación o una sal, éster o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un 10 portador farmacéuticamente aceptable.

39. La composición de la reivindicación 38, donde el compuesto está en la configuración R o S.

40. Uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, o una sal, éster o

hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, incluyendo un ser humano.

41. Uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, o una sal, éster o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección que se modula por la cascada MEK.