Diaril-purinas, -azapurinas y -desazapurinas como inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa para el tratamiento del VIH.

Un compuesto de la fórmula:

en la que la línea de puntos significa un doble enlace entre A y B o bien entre B y D,

en la que T es O o S; A es -N=, NZ o =CZ;

B es =CH;

D es -CW o =N-, o NW, con la condición de uno de A y D sea -N= o NZ o NW; Z es H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropilo o bencilo, el resto fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre metilo y metoxi, con la condición de que si A es NZ, Z no sea F ni Cl; W es H, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciclopropilo, alilo, CH2CF3, cianometilo, CH2CH2CN, CH=CHCN o bencilo, el resto fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre metilo and metoxi, con la condición de que si D es NW, entonces W no sea F ni Cl;

V es F, Cl, CN, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHCH3, C≡CCH3 o CH=CHCN;

y Ar es uno de los siguientes (a), (b), (c) y (d):

en las que las líneas de puntos de (a) significan dobles enlaces opcionales; en los que Rp es Cl, Br, I, CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, cicloalquilo C3-C6, CH=CHCN, acetilo, o NH-alquilo C1-C6, dichos grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por metilo, metoxi, halógeno o ciano; R4, R5 y R6 son con independencia H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, isopropilo, ciclopropilo, OCH3, OH, OCF3, NH2 o NHCH3; o bien R6 y Rp de átomos de anillo adyacentes, junto con los átomos de anillo a los que están unidos, forman un anillo fusionado adicional de cinco eslabones; Q y Q' son con independencia N o CH; R7 es Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, isopropilo, ciclopropilo, t-butilo o ciclobutilo; y R8-R11 son con independencia H o CH3, con la condición de que si Ar es (c) y el anillo A,B,D es imidazolo, entonces Rp y V no sean ambos uno de CH3, CN y CH=CHCN.

Diaril-purinas, -azapurinas y -desazapurinas como inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa para el tratamiento del VIH 5 Ámbito de la invención Esta solicitud se refiere a ciertas 2-fenilamino-6-aril-amino-, 6-ariloxi-y 6-ariltio-purinas, -azapurinas y -desazapurinas. Estos compuestos son inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa y tienen potencial como tratamiento anti-VIH.

Antecedentes de la invención El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) constituye una catástrofe social y de salud pública, demasiado conocida para requerir documentación. Una estrategia terapéutica contra el VIH ha sido la inhibición de la polimerasa de RNA viral dependiente del RNA; esta enzima se denomina con frecuencia "transcriptasa inversa", abreviada por "RT". Los primeros inhibidores de la RT fueron análogos de nucleósidos, por ejemplo el AZT y el ddI. Aunque tales inhibidores nucleósidos de la RT suelen ser eficaces contra el virus de tipo salvaje, los tratamientos con un solo fármaco han quedado en entredicho por la capacidad del virus de producir rápidamente mutantes resistentes a los fármacos. Esto ha propiciado una intensa búsqueda de inhibidores no nucleósidos de la RT ("NNRTI") , que sean no solo eficaces, sino además capaces de conservar su eficacia a pesar de las mutaciones resistentes a los fármacos. Una visión de conjunto sobre los NNRTI se encontrará por ejemplo en Balzami, J., Cur. Top. Med. Chem. 4, 921-44, 2004 (error, lugar citado: 4, 1825) .

Cuatro NNRTI líderes son: 1) el efavirenz: (4S) -6-cloro-4- (ciclopropiletinil) -l, 4-dihidro-4- (trifluormetil) -2H-3, 1benzoxazin-2-ona; 2) la capravirina: 1H-imidazol-2-metanol-5- ( (3, 5-diclorofenil) tio) -4- (1-metiletil) -1- (4-pirdinilmetil) carbamato (éster) ; 3) la etravirina (TMC-125) : 4- ( (6-amino-5-bromo-2- ( (4-cianofenil) amino) -4-pirimidinil) oxi) -3, 5dimetil-benzonitrilo; y 4) la rilpivirina (TMC-278) : 4- ([4-[ (4-[ (1E) -2-cianoetenil]-2, 6-dimetilfenil) amino]-2-pirimidinil) amino]benzonitrilo. La rilpivirina y la etravirina pertenecen al subgrupo de NNRTI llamado diarilpirimidinas ("DAPY") .

Un resumen de los NNRTI de tipo DAPY se encontrará por ejemplo en Ludovici, D.W. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2235-9, 2001. Existe además una extensa bibliografía patentaria sobre los DAPY, véanse por ejemplo las patentes US-6, 197, 779; WO 00/27850; WO 2003/016306; y WO 2004/069812, todas ellas a nombre de Janssen Pharmaceuticals.

Los compuestos de diarilo similares a la etravirina y la rilpivirina, en los que el resto pirimidina se ha reemplazado por purina se han descrito en WO 2005/028479, que también se ha concedido a Janssen.

Breve descripción de la invención La invención proporciona compuestos definidos en las reivindicaciones anexas.

Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora no solo contra las formas de tipo salvaje sino también contra las mutadas del virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (HIV-1) .

45 Descripción detallada de la invención En una forma de ejecución, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IA según la reivindicación 1, en el que el engarce de la posición 6 es T', que puede ser O o S.

Si en la fórmula IA T' es O, entonces la invención excluye a los compuestos en los que no solo Rp sino también V son CH=CHCN o ciano, a menos que por lo menos uno de A o D no sea ni -N= ni -NH-.

55 En una forma de ejecución subordinada, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IA, en la que Ar se elige entre 4-ciclopropil-fenilo; 4-ciclopropilmetil-fenilo; 4-bromofenilo; 4-ciclopropil-naft-1-ilo; 2, 6-dimetil-4-cianofenilo; 2, 6-dimetoxi-4-cianofenilo; 2, 6-dimetil-4- (2-cianoetenil) -fenilo; 2, 6-dimetoxi-4- (2-cianoetenil) -fenilo; 2-metil-4ciclopropil-fenilo; 2, 6-dimetil-4-ciclopropil-fenilo; 2, 6-ditrifluormetil-4-ciclopropil-fenilo; 2, 4, 6-trimetil-fenilo; y 2, 6dimetil-4-acetil-fenilo.

En otra forma de ejecución subordinada, la invención contempla un compuesto de la fórmula IA, en la que Ar se elige entre los siguientes: 5-ciclopropil-8-quinolilo; 5-isopropil-8-quinolilo; 5-ciano-8-quinolilo; 5-ciclopropil-7trifluormetil-8-quinolilo; 5-acetil-8-quinolilo; 5-ciano-7-metoxi-8-quinolilo; 5-ciano-7-metil-8-quinolilo; 5-ciclopropil-7trifluormetoxi-8-isoquinolilo; 5-ciano-8-isoquinolilo; 5-ciano-7-metoxi-8-isoquinolilo; 5-ciano-7-metil-8-isoquinolilo; 5ciclobutil-7-difluormetil-8-isoquinolilo; 5, 7-dimetil-8-cinolilo; 5-ciclopropil-7-metil-8-cinolilo; y 5- (2-cianoetenil) -7-metil8-cinolilo.

En otra forma de ejecución subordinada, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-1

en la que Ar, V, W y Z tienen los significados definidos para la fórmula I. En otra forma de ejecución subordinada, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-2

en la que Ar, V, W y Z tienen los significados definidos para la fórmula I. En otra forma de ejecución subordinada, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-7

en la que Ar, V, W y Z tienen los significados definidos para la fórmula I. En otra forma de ejecución subordinada, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IA-8

en la que Ar, V, W y Z tienen los significados definidos para la fórmula I. En otra forma de ejecución, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IB

en la que todos los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, excepto que Ar es (a) , (b) o (d) .

En una forma de ejecución, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IB-I según la reivindicación 14.

En una forma de ejecución subordinada más específica, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IBI, en la que Ar es en la que Rp es CN, CH=CHCN o ciclopropilo; en la que R6 y R7 son o ambos metilo o ambos metoxi. En otra forma de ejecución subordinada, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IB-1.

En otra forma de ejecución subordinada, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula IB-2.

en la que Ar, V, W y Z tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula IB o IB-I. En otra forma de ejecución subordinada, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IB-3.

en la que Ar, W y Z tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula IB-I. En otra forma de ejecución subordinada, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IB-4.

en la que Ar, V y Z tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula IB-I.

En las formas de ejecución más específicas, la invención proporciona compuestos de una cualquiera de las fórmulas IA-1, IA-2, IA-7, IA-8, IB-1, IB-2, IB-3 e IB-4, en las que Ar es (a) .

En formas de ejecución adicionales más específicas, la invención proporciona compuestos de una cualquiera de las 15 fórmulas IA-1, IA-2, IA-7, IA-8, IB-1, IB-2, IB-3 e IB-4, en las que Ar es (b) .

En formas de ejecución adicionales más específicas, la invención proporciona compuestos de una cualquiera de las fórmulas IA-1, IA-2, IA-7, IA-8, IB-1, IB-2, IB-3 e IB-4, en las que Ar es (c) .

En formas de ejecución adicionales más específicas, la invención proporciona compuestos de una cualquiera de las fórmulas IA-1, IA-2, IA-7, IA-8, IB-1, IB-2, IB-3 e IB-4, en las que Ar es (d) .

En una forma de ejecución subordinada más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA25 7, IA-8, IA-9, o IA-10, en las que Ar es 4-ciclopropil-, 4-acetil-, 4-metil-, 4-bromo-o 4-ciano-fenilo disustituido en las posiciones 2 y 6.

En otra forma de ejecución subordinada más específica, esta invención proporciona o contempla un compuesto de la fórmula IA-1, IA-2, en las que Ar es 4-ciclopropil-, 4-acetil-, 4-metil-, 4-bromo-o 4-ciano-fenilo disustituido en las 30 posiciones 2 y 6.

Procedimientos de síntesis Los compuestos del tipo 7-desaza-8-azapurina pueden obtenerse con arreglo al esquema 1. 35

El compuesto (1) , 2-mercapto-6-hidroxi-7-desaza-7-aza-purina, pueden sintetizarse por procedimientos publicados que los expertos en química orgánica ya conocen. Youssif, S. y col., Bull. Kor. Chem. Soc. 24, 1429-32, 2003; 5 Bontems, R.J. y col., J. Med. Chem. 33, 2174-8, 1990; Badger, G.M. & Rao, R.P., Aust. J. Chem. 18, 1267-71, 1965.

Como alternativa, las 7-desaza-8-azapurinas pueden sintetizarse... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

en la que la línea de puntos significa un doble enlace entre A y B o bien entre B y D, en la que T es O o S; A es -N=, NZ o =CZ;

B es =CH; D es -CW o =N-, o NW, con la condición de uno de A y D sea -N= o NZ o NW; Z es H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropilo o bencilo, el resto fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre metilo y metoxi, con la condición de que si A es NZ, Z no sea F ni Cl; W es H, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciclopropilo, alilo, CH2CF3, cianometilo, CH2CH2CN, CH=CHCN o bencilo, el resto fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre metilo and metoxi, con la condición de que si D es NW, entonces W no sea F ni Cl; V es F, Cl, CN, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHCH3, C≡CCH3 o CH=CHCN; y Ar es uno de los siguientes (a) , (b) , (c) y (d) :

en las que las líneas de puntos de (a) significan dobles enlaces opcionales; en los que Rp es Cl, Br, I, CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, cicloalquilo C3-C6, CH=CHCN, acetilo, o NH-alquilo C1-C6, dichos grupos 25 alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por metilo, metoxi, halógeno o ciano; R4, R5 y R6 son con independencia H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, isopropilo, ciclopropilo, OCH3, OH, OCF3, NH2 o NHCH3; o bien R6 y Rp de átomos de anillo adyacentes, junto con los átomos de anillo a los que están unidos, forman un anillo fusionado adicional de cinco eslabones; Q y Q' son con independencia N o CH; R7 es Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, isopropilo, ciclopropilo, t-butilo o ciclobutilo; y R8-R11 son con independencia H o CH3, con la condición de que si Ar es (c) y el anillo A, B, D es imidazolo, entonces Rp y V no sean ambos uno de CH3, CN y CH=CHCN.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es (a) o (c) .

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R6 es H o bien ocupa la posición 2. 35

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que Ar se elige entre 4-ciclopropil-fenilo; 4-ciclopropilmetil-fenilo; 4bromofenilo; 2-cloro-4-bromofenilo; 4-bromo-1-naftilo; 4-ciclopropilo-1-naftilo; 2, 6-dimetil-4-cianofenilo; 2, 6-di-metoxi4-cianofenilo; 2, 6-dimetil-4- (2-cianoetenil) -fenilo; 2, 6-dimetoxi-4- (2-cianoetenil) -fenilo; 2-metil-4-ciclopropil-fenilo; 2, 6dimetil-4-ciclopropil-fenilo; 2, 6-di-trifluormetil-4-ciclopropil-fenilo; 2, 4, 6-trimetil-fenilo; y 2, 6-dimetil-4-acetil-fenilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de la fórmula IA-1

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que es un compuesto de la fórmula IA-2

7. El compuesto de reivindicaciones 5 ó 6, en el que Ar es 4-ciclopropil-, 4-acetil-, 4-metil-, 4-bromo-o 4-ciano-fenilo disustituido en las posiciones 2, 6. 10

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que V es CN y en el que W y Z son con independencia H, metilo, halógeno o bencilo.

9. El compuesto de la reivindicación 3, que es un compuesto elegido entre las dos estructuras siguientes: 15

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que V es CN o CH=CHCN, R6 es 2-metilo, 2-metoxi o 2-cloro y R7 es 20 H, 6-metilo o 6-metoxi.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que Rp es CN, ciclopropilo, metilo, Br, Cl, CH=CHCN o acetilo.

12. El compuesto de la reivindicación 11, que se elige entre el grupo formado por:

1) un compuesto de la estructura IA-Ia, en la que V es CN, W es H, metilo, etilo o bencilo y Z es H, cloro, bromo, metilo o etilo; y 2) un compuesto de la estructura IA-2a, en la que V es CN, W es H, cloro, bromo, metilo o etilo y Z es H, metilo, etilo o bencilo. 30

13. Un compuesto de la fórmula IB

en la que la línea de puntos significa un doble enlace entre A y B o bien entre B y D, y en la que A es -N=, NZ o CZ;

B es CH; D es CW o =N-, o NW, con la condición de que uno de A y D sea -N= o NZ o NW; Z es H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropilo o bencilo, el resto fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido por metilo o metoxi, con la condición de que si A es NZ, Z no sea F ni Cl; W es H, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciclopropilo, alilo, CH2CF3, cianometilo, CH2CH2CN, CH=CHCN o bencilo, el resto fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido por metilo o metoxi, con la condición de que si D es NW, entonces W no sea F ni Cl; V es F, Cl, CN, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHCH3, C≡CCH3 o CH=CHCN, y Ar es uno de los siguientes (a) , (b) y (d) :

en las que Rp es Cl, Br, I, CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, cicloalquilo C3-C6, CH=CHCN, acetilo,

o NH-alquilo C1-C6, dichos grupos alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por metilo, metoxi, halógeno,

o ciano;

R4, R5 y R6 son con independencia H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, isopropilo, ciclopropilo, OCH3, OH, OCF3, NH2 y NHCH3; Q y Q' son con independencia N o CH; R7 es Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, isopropilo, ciclopropilo, t-butilo o ciclobutilo; y R8 - R11 son con independencia H o CH3.

14. Un compuesto de la fórmula IB-I 25

en la que la línea de puntos significa un doble enlace entre A y B o bien entre B y D; en la que A es -N=, NZ o CZ;

B es CH; D es CW o =N-o NW; Z es H, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, ciclopropilo o bencilo, el resto fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido por metilo o metoxi, con la condición de que si A es NZ, Z no sea F ni Cl; W es H, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciclopropilo, alilo, CH2CF3, CH2CN, CH2CH2CN, CH=CHCN, o bencilo, el resto fenilo de dicho bencilo está opcionalmente sustituido por metilo o metoxi, con la condición de que si D es NW, entonces W no sea F ni Cl; V es F, Cl, CN, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHCH3, C≡CCH3, o CH=CHCN; con la condición de que uno de A y D sea -N= o NZ o NW; en la que Rp es Cl, Br, I, CN, CH=CHCN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, cicloalquilo C3-C6, acetilo y NH-alquilo C3-C6; R6 es H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, isopropilo, ciclopropilo, OCH3, OH, OCF3, NH2 y NHCH3; R7 es Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, isopropilo, ciclopropilo, t-butilo o ciclobutilo.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que V es CN o CH=CHCN, R6 es 2-metilo, 2-metoxi o 2-cloro y R7 es H, 6-metilo o 6-metoxi.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que Rp es CN, ciclopropilo, metilo, Br, Cl, CH=CHCN o acetilo.

17. El compuesto de la reivindicación 5, que es un compuesto de la fórmula IA-1 elegido entre los compuestos de la tabla 1:

18. El compuesto de la reivindicación 5, que es un compuesto de la fórmula IA-I, en la que Z es Cl, W es metilo, V es CN; y Ar es 2, 6-dimetil-4-cianofenilo. Ar V W Z o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN H CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN bencilo CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN bencilo H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN 3-Me-bencilo CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN 4-Me-bencilo H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN 3-MeO-bencilo H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN 4-MeO-bencilo CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN H H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN H Br o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN ciclopropilo CH2CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN CH2CF3 CH2CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN H CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN bencilo CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN bencilo H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN 3-Me-bencilo ciclopropilo o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN 3-MeO-bencilo bencilo o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN H H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo C≡CCH3 CH2CH3 CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo Cl CH2CH=CH2 H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2CH3 CH2CH=CH2 H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo Cl CH2CH3 CH2CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo Cl H H 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN H CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN bencilo CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN bencilo H 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN H H 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN H CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN bencilo CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN bencilo H 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN H H 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NHCH3 CH2CN F 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NHCH3 ciclopropilo Cl o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 CH2CH2CN Br o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 CH2CN bencilo o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo C≡CCH3 3-MeO-bencilo F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo F 3-Me-bencilo Cl o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN H CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN bencilo CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN bencilo H o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN H H o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN H CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN bencilo CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN bencilo H o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN H H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN H CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN bencilo CH3 Ar V W Z o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN 3, 5-di-MeO-bencilo CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN bencilo H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN H H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN H CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN bencilo CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN bencilo H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN H H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN H F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN bencilo F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN bencilo F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN H F 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN H F 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN bencilo F 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN H F 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN bencilo F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN H F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN bencilo F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN H F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN bencilo F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN H F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN bencilo F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN H F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN bencilo F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 H CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 bencilo CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 bencilo H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 H H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 H CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo F bencilo CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo F bencilo H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo F H H 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 H CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 bencilo CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 bencilo H 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 H H 4-ciclopropilnaft-1-ilo F H CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo F bencilo CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo F bencilo H 4-ciclopropilnaft-1-ilo F H H o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 H CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 bencilo CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 bencilo H o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 H H o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo F H CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo F bencilo CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo F bencilo H o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo F H H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo SO2NH2 H CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo SO2NH2 bencilo CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo SO2NH2 3-Me-bencilo CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo SO2NHCH3 bencilo H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo SO2NH2 bencilo H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo SO2NH2 H H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo F H CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo F bencilo CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo F bencilo H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo F H H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 H F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 bencilo F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo F bencilo F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo F H F 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 H F Ar V W Z 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 bencilo F 4-ciclopropilnaft-1-ilo F H F 4-ciclopropilnaft-1-ilo F bencilo F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 H F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 bencilo F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo F H F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo F bencilo F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo SO2NH2 H F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo SO2NH2 bencilo F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo F H F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo F bencilo F 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN H CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN bencilo CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN bencilo H 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN H H 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN H CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN bencilo CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN bencilo H 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN H H 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN H F 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN bencilo F 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN H F 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN bencilo F 2, 4, 6-trimetil-fenilo SO2NH2 H CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo SO2NH2 bencilo CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo SO2NH2 bencilo H 2, 4, 6-trimetil-fenilo SO2NH2 H H 2, 4, 6-trimetil-fenilo F H CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo F bencilo CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo F bencilo H 4-ciclopropil-fenilo F H H 4-ciclopropil-fenilo SO2NH2 H F 4-ciclopropil-fenilo SO2NH2 bencilo F 4-ciclopropil-fenilo F H F 4-ciclopropil-fenilo F bencilo F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CN H CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CN bencilo CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CN bencilo H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CN H H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN H CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN bencilo CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN bencilo H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN H H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CN H F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CN bencilo F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN H F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN bencilo F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo SO2NH2 H CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo SO2NH2 bencilo CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo SO2NH2 bencilo H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo SO2NH2 H H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo F H CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo F bencilo CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo F bencilo H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo F H H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo SO2NH2 H F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo SO2NH2 bencilo F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo F H F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo F bencilo F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN CH3 CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN ciclopropilo CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN ciclopropilo H Ar V W Z o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN CH3 H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN CH3 CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN ciclopropilo CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN ciclopropilo H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN CH3 H 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN CH3 CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN ciclopropilo CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN ciclopropilo H 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN CH3 H 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN CH3 CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN ciclopropilo CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN ciclopropilo H 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN CH3 H o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN CH3 CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN ciclopropilo CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN ciclopropilo H o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN CH3 H o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN CH3 CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN ciclopropilo CH3 o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN ciclopropilo H o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN CH3 H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN CH3 CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN ciclopropilo CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN ciclopropilo H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN CH3 H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN CH3 CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN ciclopropilo CH3 o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN ciclopropilo H o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN CH3 H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN CH3 F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CN ciclopropilo F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN ciclopropilo F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo CH=CHCN CH3 F 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN CH3 F 4-ciclopropilnaft-1-ilo CN ciclopropilo F 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN CH3 F 4-ciclopropilnaft-1-ilo CH=CHCN ciclopropilo F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN CH3 F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CN ciclopropilo F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN CH3 F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo CH=CHCN ciclopropilo F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN CH3 F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CN ciclopropilo F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN CH3 F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo CH=CHCN ciclopropilo F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 CH3 CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 ciclopropilo CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 ciclopropilo H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 CH3 H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NHCH3 CH3 CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo F ciclopropilo CH3 o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo F ciclopropilo H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo F CH3 H 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 CH3 CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 ciclopropilo CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 ciclopropilo H 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 CH3 H 4-ciclopropilnaft-1-ilo F CH3 CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo F ciclopropilo CH3 4-ciclopropilnaft-1-ilo F ciclopropilo H 4-ciclopropilnaft-1-ilo F CH3 H o, o'-diCH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 CH3 CH3 Ar V W Z o, o'-diCH3O-p-CN-fenilo SO2NHCH3 CH3 CH3 o, o'-diCH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 ciclopropilo CH3 o, o'-diCH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 ciclopropilo H o, o'-diCH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 CH3 H o, o'-diCH3O-p-CN-fenilo F CH3 CH3 o, o'-diCH3O-p-CN-fenilo F ciclopropilo CH3 o, o'-diCH3O-p-CN-fenilo F ciclopropilo H o, o'-diCH3O-p-CN-fenilo F CH3 H o, o'-diCH3-p-CN-fenilo SO2NH2 CH3 CH3 o, o'-diCH3-p-CN-fenilo SO2NH2 ciclopropilo CH3 o, o'-diCH3-p-CN-fenilo SO2NH2 ciclopropilo H o, o'-diCH3-p-CN-fenilo SO2NH2 CH3 H o, o'-diCH3-p-CN-fenilo F CH3 CH3 o, o'-diCH3-p-CN-fenilo F ciclopropilo CH3 o, o'-diCH3-p-CN-fenilo F ciclopropilo H o, o'-diCH3-p-CN-fenilo F CH3 H o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 CH3 F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo SO2NH2 ciclopropilo F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo F ciclopropilo F o, o'-diCH3O-p- (CH=CHCN) fenilo F CH3 F 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 CH3 F 4-ciclopropilnaft-1-ilo SO2NH2 ciclopropilo F 4-ciclopropilnaft-1-ilo F CH3 F 4-ciclopropilnaft-1-ilo F ciclopropilo F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 CH3 F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo SO2NH2 ciclopropilo F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo F CH3 F o, o'-di-CH3O-p-CN-fenilo F ciclopropilo F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo SO2NH2 CH3 F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo SO2NH2 ciclopropilo F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo F CH3 F o, o'-di-CH3-p-CN-fenilo F ciclopropilo F 4-ciclopropil-fenilo CN CH3 CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN ciclopropilo CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN ciclopropilo H 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN CH3 H 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN CH3 CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN ciclopropilo CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN ciclopropilo H 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN CH3 H 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN CH3 F 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN ciclopropilo F 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN CH3 F 2, 4, 6-trimetil-fenilo CH=CHCN ciclopropilo F 2, 4, 6-trimetil-fenilo SO2NH2 CH3 CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo SO2NH2 ciclopropilo CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo SO2NH2 ciclopropilo H 2, 4, 6-trimetil-fenilo SO2NH2 CH3 H 2, 4, 6-trimetil-fenilo F CH3 CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo F ciclopropilo CH3 2, 4, 6-trimetil-fenilo F ciclopropilo H 4-ciclopropil-fenilo F CH3 H 4-ciclopropil-fenilo SO2NH2 CH3 F 4-ciclopropil-fenilo SO2NH2 ciclopropilo F 4-ciclopropil-fenilo F CH3 F 4-ciclopropil-fenilo F ciclopropilo F 2, 4, 6-trimetil-fenilo CN CH3 CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CN ciclopropilo CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CN ciclopropilo H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CN CH3 H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN CH3 CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN ciclopropilo CH3 Ar V W Z o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN ciclopropilo H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN CH3 H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CN CH3 F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CN ciclopropilo F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN CH3 F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo CH=CHCN ciclopropilo F o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo SO2NH2 CH3 CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo SO2NH2 ciclopropilo CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo SO2NH2 ciclopropilo H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo SO2NH2 CH3 H o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo F CH3 CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo F ciclopropilo CH3 o, o'-dimetil-p-ciclopropil-fenilo F ciclopropilo H 2, 4, 6-trimetil-fenilo F CH3 H 2, 4, 6-trimetil-fenilo SO2NH2 CH3 F 2, 4, 6-trimetil-fenilo SO2NH2 ciclopropilo F 2, 4, 6-trimetil-fenilo F CH3 F 2, 4, 6-trimetil-fenilo F ciclopropilo F o, o'-di-CH3-p-acetil-fenilo CN CH3 H o, o'-di-CH3-p-acetil-fenilo CN H H o, o'-di-CH3-p-acetil-fenilo CN CH3 Cl o, o'-di-CH3-p-acetil-fenilo CN H Cl