Compuestos de tioacetato, composiciones y métodos de uso.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Compuestos de tioacetato, composiciones y métodos de uso ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ácido úrico es el resultado de la oxidación de xantina. Los trastornos del metabolismo del ácido úrico incluyen,

pero no se limitan a, policitemia, metaplasia mieloide, gota, ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, nefropatía, piedras en el riñón, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis.

Se hace referencia al documento US2010/056464. 10 SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Se describen aquí compuestos, métodos y composiciones, por ejemplo para la modulación de los niveles séricos de ácido úrico (sUA) o para el tratamiento de gota o hiperuricemia en individuos que lo necesiten. Tales composiciones comprenden y tales métodos comprenden la administración, a un individuo que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I:

en la que: 20 Ra y Rb se seleccionan de H, halógeno, alquilo de C1 a C6; o Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S; M es H, alquilo de C1-3 o un catión farmacéuticamente aceptable; X1 es N, CH, C (halógeno) o C (alquilo de C1-C4) ;

X2es N o CH; X3 es N, CH, C (halógeno) o C (alquilo de C1-C4) ; X4 es N o CH; en el que al menos uno de X1, X2, X3º X4 es N;

Y1 es N o CR1;

Y2 es N o CR2;

R1 es H, CF3, CH3, OCH3, F o Cl;

R2 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, OH, OCH3, etoxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C (CH3) 2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR2’, CONH2, CONHR2’ o SO2NH2, en los que R2’ es H

o alquilo de C1-3; R3 es H, halógeno, -CN, alquilo de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6; y

R4 es H, halógeno, -CN, alquilo de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6; o R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, en el que dicho anillo de 5 ó 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático.

En casos específicos:

(i) si X2 y X4 son ambos N, entonces X1 no puede ser C (halógeno) , o si X2 y X4 son ambos N, entonces R4 no puede ser Cl, o si X2 y X4 son ambos N, entonces Y2 no puede ser C-Cl;

(ii) si X1 y X2 son ambos N, entonces X3 no puede ser C-Cl, y 10 (iii) el compuesto de fórmula (I) no es ácido 1- (3- (4-cianofenil) piridin-4-iltio) ciclopropanocarboxílico.

También se describe aquí un compuesto de fórmula (I) , en la que uno de X1, X2, X3 o X4 es N. Ciertos casos específicos describen un compuesto de fórmula (I-A) , (I-B) , (I-C) o (I-D) :

En algunas realizaciones se proporciona un compuesto de fórmula (I) , en la que dos de X1, X2, X3 o X4 son N. 15 Ciertos casos específicos describen un compuesto de fórmula (I-E) , (I-F) o (I-G) :

Otros casos específicos describen un compuesto de fórmula (I-H) , (I-I) o (I-J) :

Se describe aquí un compuesto de fórmula (I) , en la que R3 es H, CH3, OCH3, CF3, F o Cl; y R4 es H, CH3, OCH3, 20 CF3, F o Cl. R3 y R4 pueden ser ambos H.

Se describe aquí un compuesto de fórmula (I) , en la que R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, en el que dicho anillo de 5 ó 6 miembros puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , en la que R3 y R4, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido. Ciertos casos específicos proporcionados aquí describen un compuesto de fórmula (I-K) :

en la que n es 1, 2, 3 ó 4; y

cada R5 se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CF3, OH, OCH3, etoxi, SH, SCH3, SCH2CH3, CH2OH, C (CH3) 2OH, Cl, F, CN, COOH, COOR5’, CONH2, CONHR5’ o SO2NH2, en los que R5’ es H o alquilo de C1-3.

Se describe aquí un compuesto de fórmula (I) , en la que Ra es H o CH3, y Rb es H o CH3. En la presente invención, Ra y Rb son ambos CH3. También se describe un compuesto de fórmula (I-L) :

En la presente invención, X1 es CH; X2 es N; X3 es CH; y X4 es CH. En todavía casos posteriores o adicionales, Y1 10 es CR1;e Y2 es CR2.

Se describe aquí un compuesto de fórmula (I-B) , seleccionado del grupo que consiste en:

Otros ejemplos específicos describen un compuesto de fórmula (I-M) :

En la presente invención, R1, R3 y R4 son todos H.

Se describe aquí un compuesto de fórmula (I) , en la que Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de O,

N y S. En ciertos casos, Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros. En ciertos casos específicos, Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 3 miembros.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , en la que M es H. En algunos casos, se describe aquí un compuesto de fórmula (I) , en la que M es alquilo de C1-C3.En otros casos, se describe aquí un compuesto de fórmula (I) , en la que M es un catión farmacéuticamente aceptable. En casos específicos, el catión farmacéuticamente aceptable es Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4+, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamino, dimetilamino, trimetilamino o trietilamino.

En una realización, el compuesto de la invención se usa para reducir los niveles séricos de ácido úrico en un ser humano. Otras realizaciones proporcionadas aquí describen un compuesto de la invención para uso en el

tratamiento de hiperuricemia en un ser humano con gota. Algunas realizaciones proporcionadas aquí describen un compuesto de la invención para uso para tratar hiperuricemia en un ser humano. Ciertas realizaciones proporcionadas aquí describen un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de gota en un ser humano.

En ciertas realizaciones, también se proporciona aquí un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o prevención de una afección caracterizada por niveles tisulares u orgánicos anormales de ácido úrico en un individuo.

En realizaciones específicas, la afección es gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, nefropatía, piedras en el riñón, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis, sarcoidosis, deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) , o una combinación de las mismas. En ciertas realizaciones específicas, la afección es gota.

En algunas realizaciones, cualquiera de los usos descritos posteriormente comprende administrar un segundo agente eficaz para el tratamiento de la gota. El segundo agente es un inhibidor de xantina oxidasa. En ciertas realizaciones específicas, el segundo agente es alopurinol, febuxostat, o combinaciones de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Las nuevas características de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones anejas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invención.

Aunque se han mostrado y descrito aquí realizaciones preferidas de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que tales realizaciones se proporcionan solamente a título de ejemplo. A aquellos expertos en la técnica se les ocurrirán numerosas variaciones, cambios y sustituciones sin separarse de la invención. Se debería entender que, en la práctica de la invención, se pueden emplear diversas alternativas a las realizaciones de la invención descritas aquí. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, que es:

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, para uso en terapia.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, para uso en la reducción de niveles séricos de ácido úrico en un ser humano.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, para uso en el tratamiento de hiperuricemia en un ser humano.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, para uso en el tratamiento de hiperuricemia en un ser humano con gota.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, para uso en el tratamiento de gota en un ser humano.

8. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, para uso en el tratamiento o prevención de una afección caracterizada por niveles tisulares u orgánicos anormales de ácido úrico en un individuo.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, para uso según la reivindicación 8, en el que la afección es gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, nefropatía, piedras en el riñón, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis, sarcoidosis, deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) , o una combinación de las mismas.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3-9, en combinación con un inhibidor de xantina oxidasa.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, para uso según la reivindicación 10, en el que el inhibidor de xantina oxidasa es alopurinol.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, para uso según la reivindicación 10, en el que el inhibidor de xantina oxidasa es febuxostat.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, y un 30 vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 13, que comprende además un inhibidor de xantina oxidasa.

15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el inhibidor de xantina oxidasa es alopurinol o febuxostat.