Nuevos compuestos y composiciones, y métodos de uso.

Un compuesto para uso como un medicamento, el compuesto representado mediante la fórmula (III):

en la que

X es CH o N;

W es O, S, S(O), S(O)2, NH, N(alquilo de C1-6 no sustituido), NC(O)(alquilo de C1-6 no sustituido) o CH2;

R1 es H, Cl, Br, I, NH2, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF3, CHF2 o CH2F;

R3 y R3' se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1-6 no sustituido, o R3 y R3', junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, S y O;

R2 se selecciona del grupo que consiste en (a), (b), (c) y (d):

en los que

- - - - representa un enlace sencillo carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono;

Q y Q' se seleccionan independientemente de N y CH;

RP es metilo, etilo, propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopropilmetilo;

R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, etilo, i-propilo, ciclopropilo, metoxi, OH, OCF3, NH2 y NHCH3;

R11 es Cl, Br, I, CH3, CF3, metoxi, i-propilo, ciclopropilo, terc-butilo, ciclobutilo o metilo; y

R12, R13, R14 y R15 son independientemente H o metilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo.

Nuevos compuestos y composiciones, y métodos de uso Antecedentes de la invención El ácido úrico es el resultado de la oxidación de xantina. Los trastornos del metabolismo del ácido úrico incluyen, pero no se limitan a, policitemia, metaplasia mieloide, gota, ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, nefropatía, piedras en el riñón, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis.

La patente US nº 4.198.513 describe ciertos triazoles que se afirma que son adecuados para el tratamiento de gota.

Se describen aquí métodos para disminuir los niveles de ácido úrico en uno o más tejidos u órganos, sangre, suero, orina, o sus combinaciones, de un individuo que necesita niveles reducidos de ácido úrico, que comprenden administrar al individuo una cantidad reductora del nivel de ácido úrico de un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) , o fórmula (III) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.

Se describen aquí métodos para reducir la producción de ácido úrico, incrementar la excreción de ácido úrico, o ambos, en un individuo, que comprenden administrar al individuo un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) , o fórmula (III) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.

Se describen aquí métodos para tratar un individuo que sufre una afección caracterizada por niveles tisulares anormales de ácido úrico, que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) , o fórmula (III) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo. En algunos casos, la afección se caracteriza por niveles tisulares bajos de ácido úrico. En otros casos o en casos adicionales, la afección se caracteriza por niveles tisulares elevados de ácido úrico. En otros casos o en casos adicionales, el trastorno se caracteriza por la sobreproducción de ácido úrico, baja excreción de ácido úrico, lisis tumoral, un trastorno de la sangre, o una combinación del mismo. En otros casos o en casos adicionales, el trastorno de la sangre es policitemia o metaplasia mieloide. En otros casos o en casos adicionales, el individuo que necesita menores niveles séricos de ácido úrico sufre de gota, un ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, nefropatía, piedras en el riñón, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis. En algunos casos preferidos, la afección es gota. En algunos casos, la afección es inflamación de las articulaciones provocada por depósitos de cristales de ácido úrico en la articulación. En otros casos o en casos adicionales, los cristales de ácido úrico se depositan en el fluido de la articulación (fluido sinovial) o en el forro de la articulación (forro sinovial) .

Se describen también métodos para tratar o prevenir hiperuricemia en un individuo, que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) , o fórmula (III) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, en el que dicha cantidad es eficaz reduciendo el nivel de ácido úrico.

Se describen también métodos para tratar o prevenir una afección caracterizada por niveles tisulares anormales de ácido úrico en un individuo con mayor riesgo de desarrollar la afección, que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) , o fórmula (III) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo. En otros casos o en casos adicionales, la afección es policitemia, metaplasia mieloide, gota, ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, nefropatía, piedras en el riñón, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis. En algunos casos preferidos, la afección es gota. En algunos casos, la afección es inflamación de las articulaciones provocada por depósitos de cristales de ácido úrico en la articulación. En otros casos o en casos adicionales, los cristales de ácido úrico se depositan en el fluido de la articulación (fluido sinovial) o en el forro de la articulación (forro sinovial) .

Se describen también métodos para tratar o prevenir policitemia, metaplasia mieloide, gota, ataque de gota recurrente, artritis gotosa, hiperuricemia, hipertensión, una enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, nefropatía, piedras en el riñón, insuficiencia renal, inflamación de las articulaciones, artritis, urolitiasis, saturnismo, hiperparatiroidismo, psoriasis o sarcoidosis en un individuo, que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) ,

o fórmula (III) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo. En casos preferidos, la invención proporciona métodos para tratar gota, que comprenden que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) , o fórmula (III) ,

o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.

También se describen métodos para prevenir la formación o reducir el tamaño de tofos/tofo en un individuo, que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) , o fórmula (III) ,

o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.

También se describen métodos para disminuir los niveles de ácido úrico en uno o más tejidos u órganos, sangre, suero, orina, o sus combinaciones, de un individuo, que comprenden administrar al individuo una cantidad reductora del nivel de ácido úrico de un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) , o fórmula (III) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo, en el que la reducción en los niveles de ácido úrico da como resultado una reducción en hipertensión o sucesos cardiovasculares.

También se describen métodos para tratar deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) en un individuo, que comprenden administrar al individuo un compuesto de fórmula (I) , fórmula (II) , o fórmula (III) , o un metabolito, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco del mismo.

En algunos casos, los métodos descritos anteriormente comprenden además administrar un segundo agente eficaz para el tratamiento de la afección. En otros casos o en casos adicionales, el segundo agente es eficaz reduciendo niveles tisulares de ácido úrico. En otros casos o en casos adicionales, el segundo agente es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAIDs) , colquicina, un corticosteroide, una hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , probenecida, sulfinpirazona, alopurinol, febuxostat, FYX-051 (4- (5-piridin-4-il-1H-[1, 2, 4]triazol-3-il) piridin-2carbonitrilo) , o sus combinaciones.

En algunos casos, los métodos descritos anteriormente comprenden además administrar un segundo agente eficaz para el tratamiento de la afección. En algunos casos, el segundo agente es un inhibidor de URAT 1, un inhibidor de xantina oxidasa, una xantina deshidrogenasa, un inhibidor de xantina oxidorreductasa, o sus combinaciones. En otros casos o en casos adicionales, el segundo agente es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAIDs) , colquicina, un corticosteroide, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , probenecida, sulfinpirazona, alopurinol, febuxostat, FYX-051 (4- (5-piridin-4-il-1H-[1, 2, 4]triazol-3-il) piridin-2-carbonitrilo) , o sus combinaciones.

En ciertos casos, se describe aquí un método para tratar un trastorno caracterizado por niveles anormales de ácido úrico en sangre y/u orina. En algunos casos, el método comprende administrar... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para uso como un medicamento, el compuesto representado mediante la fórmula (III) :

en la que X es CH o N;

W es O, S, S (O) , S (O) 2, NH, N (alquilo de C1-6 no sustituido) , NC (O) (alquilo de C1-6 no sustituido) o CH2;

R1 es H, Cl, Br, I, NH2, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF3, CHF2 o CH2F;

R3 y R3’ se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1-6 no sustituido, o R3 y R3’, junto con el carbono al

que están unidos, forman un anillo de 4, 5, ó 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos 10 seleccionados de N, S y O;

R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) , (b) , (c) y (d) :

en los que

----representa un enlace sencillo carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono; 15 Q y Q’ se seleccionan independientemente de N y CH;

RP es metilo, etilo, propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopropilmetilo;

R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, CH3, CF3, CFH2, CF2H, etilo, i-propilo, ciclopropilo,

metoxi, OH, OCF3, NH2 y NHCH3;

R11 es Cl, Br, I, CH3, CF3, metoxi, i-propilo, ciclopropilo, terc-butilo, ciclobutilo o metilo; y 20 R12, R13, R14 y R15 son independientemente H o metilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo.

2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, de fórmula (III) , en el que: W es S.

3. Un compuesto para uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que: 25 X es N.

4. Un compuesto para uso según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que: R1 es Cl, Br, I, CH3, CF3, CHF2 o CH2F.

5. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

R3 y R3’ H o CH3.

6. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:

R3 y R3’ son H.

7. El compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que: R2 es el grupo (a) ; y RP es ciclopropilo.

8. El compuesto para uso según la reivindicación 1, de fórmula (III) que tiene la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto para uso según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto para uso según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

11. El compuesto para uso según la reivindicación 1, seleccionado de:

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 u 11, en el que el compuesto es la sal sódica.

13. El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de gota.

14. El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en la reducción de los niveles séricos de ácido úrico.

15. El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el tratamiento de hiperuricemia.

16. Un compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de gota junto con alopurinol, febuxostat o FYX-051.

17. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo.

18. Una composición farmacéutica según la reivindicación 17, adaptada para uso oral, por ejemplo como unidades discretas.

19. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 17 ó 18, que comprende un agente adicional eficaz para el tratamiento de gota, tal como un inhibidor de URAT I, un inhibidor de xantina deshidrogenasa, o un inhibidor de xantina oxidorreductasa, alopurinol, febuxostat, FYX-051, o combinaciones de los mismos.

20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, en el que el agente adicional eficaz para el tratamiento de gota es alopurinol.

21. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19, en el que el agente adicional eficaz para el tratamiento de gota es febuxostat.

FIGURA 1 Niveles séricos de ácido úrico (mg/dl) 0, 3, 7 y 14 días después de administrar ácido 4- (2- (5-bromo-4- (4ciclopropiInaftalen-1-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3-clorobenzoico, sal potásica, en seres humanos a dosis

de 300 mg, 400 mg o 500 mg b.i.d.

FIGURA 2 Niveles séricos de ácido úrico (μmol/l) 0, 3, 7 y 14 días después de administrar ácido 4- (2- (5-bromo-4- (4ciclopropiInaftalen-1-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3-clorobenzoico, sal potásica, en seres humanos a dosis

de 300 mg, 400 mg o 500 mg b.i.d. FIGURA 3

Cambio en niveles séricos de ácido úrico (mg/dl) 3, 7 y 14 días después de administrar ácido 4- (2- (5-bromo-4- (4ciclopropiInaftalen-1-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3-clorobenzoico, sal potásica, en seres humanos a dosis de 300 mg, 400 mg o 500 mg b.i.d. FIGURA 4

Cambio en niveles séricos de ácido úrico (μmol/l) 3, 7 y 14 días después de administrar ácido 4- (2- (5-bromo-4- (4ciclopropiInaftalen-1-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3-clorobenzoico, sal potásica, en seres humanos a dosis de 300 mg, 400 mg o 500 mg b.i.d. FIGURA 5

Cambio en niveles séricos de ácido úrico (μmol/dl) por día de tratamiento después de administrar ácido 4- (2- (5bromo-4- (4-ciclopropiInaftalen-1-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acetamido) -3-clorobenzoico, sal potásica, en seres humanos a dosis de 300 mg, 400 mg o 500 mg b.i.d. FIGURA 6

Incremento en la producción diaria de ácido úrico tras la administración oral de disolución de ácido 2- (5-bromo-4- (4

ciclopropilnaftalen-1-il) -4H-1, 2, 4-triazol-3-iltio) acético