Inhibidores de la transcriptasa inversa.

Compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato, un polimorfo, un éster o un tautómero farmacéuticamenteaceptables del mismo:

en la que

---- representa un doble enlace entre A y B o B y D;

A es -N≥, -NZ- o -CZ≥;

B es -CY≥ o -N≥;

D es -N≥, -NW- o -CW≥;

con la condición de que al menos uno de A y D sea -N≥ o NZ o NW; y en la que

W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de entre H, F, Cl, Br, alquilo de C1-C6, alquenilo deC2-C6, O-alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, O-cicloalquilo de C3-C6, fenilo o bencilo, en la que el alquilo,alquenilo, cicloalquilo, fenilo y el resto fenilo del grupo bencilo están opcionalmente sustituidos con 1-3sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, I, OH, CF3, alquilo de C1-C3 y O-alquilo de C1-C3;

V es H, F, Cl, CN, CF3, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHCH3, NH2, NH(alquilo de C1-C6) o N(alquilo de C1-C6)2;T es NH, O o S;

RP es arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH≥CHCN,metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,ciclopropilmetilo, NH2, NHR', NR'R", OH, OR', SH, SR', C(O)R', CO2H, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R",SO3H, S(O)2R', S(O)2NH2, S(O)2NHR', S(O)2NR'R", arilo, heterociclilo, heteroarilo; en los queR' es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,ciclohexilo o ciclopropilmetilo;

R" es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,ciclohexilo o ciclopropilmetilo; o

R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6miembros opcionalmente sustituido; y

los restos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, y O-alquilo de C1-C3.

Inhibidores de la transcriptasa inversa.

Antecedentes de la invención

En ciertos casos, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , particularmente las cepas del VIH tipo 1 (VIH-1) y tipo 2 (VIH-2) del virus, es el agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . En ciertos casos, los individuos infectados con VIH inicialmente son asintomáticos, pero después desarrollan el complejo

relacionado con SIDA (CRS, caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso) y eventualmente evolucionan hasta SIDA. En ciertos casos, la replicación del VIH por una célula hospedante requiere la integración del genoma vírico en el ADN de la célula hospedante. En ciertos casos, la transcripción del genoma de ARN vírico en el ADN de la célula hospedante requiere la enzima transcriptasa inversa (RT) .

Los documentos WO 2005/028479, WO 2000/043394 y WO 2006/122003 se refieren a diversos compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno.

Sumario de la invención

Se describen en la presente memoria, en ciertas formas de realización, nuevos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfismos, tautómeros e isómeros. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en la presente memoria se usan para inhibir transcriptasas inversas. En algunas formas de realización, los compuestos descritos en la presente memoria se usan para inhibir transcriptasas inversas del VIH.

Además se describen en la presente memoria, en ciertas formas de realización, composiciones que comprenden los nuevos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, polimorfos, tautómeros e isómeros. Además se describen en la presente memoria, en ciertas formas de realización, métodos para inhibir transcriptasas inversas. En algunas formas de realización, los métodos descritos en la presente memoria se usan para inhibir transcriptasas inversas del VIH. Se describen en la presente memoria además, en ciertas formas de realización,

métodos útiles en el tratamiento de enfermedades. En algunas formas de realización, los compuestos descritos son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como infección vírica, particularmente infección con VIH.

En algunas formas de realización, un compuesto descrito en la presente memoria, y sus metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos farmacéuticamente aceptables, modulan la actividad de enzimas 35 transcriptasas inversas; y, como tales, son útiles para tratar enfermedades o afecciones en las que la infección con un virus que comprende una enzima transcriptasa inversa contribuye a la patología y/o síntomas de una enfermedad

o afección.

Se describen en la presente memoria compuestos de Fórmula I y sus sales, solvatos, polimorfos, ésteres, o 40 tautómeros farmacéuticamente aceptables:

en la que

45 ---- representa un doble enlace entre A y B o B y D; A es -N=, -NZ- o -CZ=; B es -CY= o -N=; D es -N=, -NW-o -CW=;

50 con la condición de que al menos uno de A y D sea -N= o NZ o NW;

W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de entre H, F, Cl, Br, alquilo de C1-C6, alquenilo de

C2-C6, O-alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, O-cicloalquilo de C3-C6, fenilo o bencilo, en los que el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo y el resto fenilo del grupo bencilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, I, OH, CF3, alquilo de C1-C3 y O-alquilo de C1-C3;

V es H, F, Cl, CN, CF3, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHCH3, NH2, NH (alquilo de C1-C6) o N (alquilo de C1-C6) 2;

T es NH, O o S;

RP es arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH=CHCN, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR’, NR’R”, OH, OR’, SH, SR’, C (O) R’, CO2H, COOR’, CONH2, CONHR’, CONR’R”, SO3H, S (O) 2R’, S (O) 2NH2, S (O) 2NHR’, S (O) 2NR’R”, arilo, heterociclilo, heteroarilo; en los que

R’ es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopropilmetilo;

R” es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopropilmetilo; o

R’ y R”, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y

los restos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, y O-alquilo de C1-C3.

En formas de realización ulteriores o adicionales, un compuesto descrito en la presente memoria se proporciona como una sal farmacéuticamente aceptable. En formas de realización ulteriores o adicionales, un compuesto descrito en la presente memoria se proporciona como un solvato. En formas de realización ulteriores o adicionales, un compuesto descrito en la presente memoria se proporciona como un polimorfo farmacéuticamente aceptable. En formas de realización ulteriores o adicionales, un compuesto descrito en la presente memoria se proporciona como un éster farmacéuticamente aceptable. En formas de realización ulteriores o adicionales, un compuesto descrito en la presente memoria se proporciona como un tautómero farmacéuticamente aceptable.

En algunas formas de realización, A es -N=. En otras formas de realización, A es -NZ-. En todavía otras formas de realización, A es - CZ=. En algunas formas de realización, D es -N=. En otras formas de realización, D es -NW. En todavía otras formas de realización, D es -CW-. En algunas formas de realización, B es -CY=. En otras formas de realización, B es -N=. En formas de realización ulteriores o adicionales, A es -CZ=; B es -CY=; y D es -NW-. En algunas formas de realización, Z es H, F, Cl o metilo. En algunas formas de realización, Y es H. En algunas formas de realización, W es alquilo de C1-C6 o alquilo de C1-C6 sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, I, OH, CF3. En formas de realización ulteriores o adicionales, W es metilo, etilo, CH2CF3 o CH2CH2OH. En algunas formas de realización, Z es H, F, Cl o metilo; Y es H; y W es metilo, etilo, CH2CF3 o CH2CH2OH. En algunas formas de realización, W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de entre H, F, Cl, Br, alquilo de C1-C6

o alquilo de C1-C6 sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, I, OH, CF3. En algunas formas de realización, Y es H. En algunas formas de realización, V es CN. En algunas formas de realización, T es O. En formas de realización ulteriores o adicionales, T es S. En formas de realización ulteriores o adicionales, T es NH. En algunas formas de realización, V es CN y T es O o S. En formas de realización ulteriores o adicionales, A es -CZ=; B es -CH=; D es -NW-; Z es H, F, Cl o metilo; W es metilo, etilo, CH2CF3 o CH2CH2OH; V es CN; y T es O o S. En algunas formas de realización, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH=CHCN, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclopropilmetilo. En formas de realización ulteriores o adicionales, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre H, metilo, etilo, n-propilo e i-propilo. En formas de realización ulteriores o adicionales, R1 y R4 se seleccionan independientemente de entre metilo, etilo, n-propilo e i-propilo; y R2 y R3 son H. En algunas formas de realización, RP es arilo o arilo sustituido. En formas de realización ulteriores o adicionales, RP es fenilo no sustituido. En formas de realización ulteriores o adicionales, RP es fenilo sustituido. En algunas formas de realización, RP es heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. En formas de realización ulteriores o adicionales, RP es heteroarilo no sustituido. En... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato, un polimorfo, un éster o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que

---- representa un doble enlace entre A y B o B y D;

A es -N=, -NZ- o -CZ=; B es -CY= o -N=; D es -N=, -NW-o -CW=;

con la condición de que al menos uno de A y D sea -N= o NZ o NW; y en la que

W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de entre H, F, Cl, Br, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, O-alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, O-cicloalquilo de C3-C6, fenilo o bencilo, en la que el alquilo, 20 alquenilo, cicloalquilo, fenilo y el resto fenilo del grupo bencilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, I, OH, CF3, alquilo de C1-C3 y O-alquilo de C1-C3;

V es H, F, Cl, CN, CF3, SO2CH3, SO2NH2, SO2NHCH3, NH2, NH (alquilo de C1-C6) o N (alquilo de C1-C6) 2;

T es NH, O o S;

RP es arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de entre H, F, Cl, Br, I, CFH2, CF2H, CF3, CN, CH=CHCN,

metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, NH2, NHR’, NR’R”, OH, OR’, SH, SR’, C (O) R’, CO2H, COOR’, CONH2, CONHR’, CONR’R”, SO3H, S (O) 2R’, S (O) 2NH2, S (O) 2NHR’, S (O) 2NR’R”, arilo, heterociclilo, heteroarilo; en los que

R’ es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 35 ciclohexilo o ciclopropilmetilo;

R” es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopropilmetilo; o

R’ y R”, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y

los restos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, y O-alquilo de C1-C3. 45

2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que

50 V es CN; y T es O.

4. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, en el que 55 R1 y R4 se seleccionan independientemente de entre Cl, metilo, etilo, n-propilo e i-propilo; y R2 y R3 son H.

5. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, en el que W, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente de

entre H, F, Cl, Br, alquilo de C1-C6 o alquilo de C1-C6 sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, 5 Br, I, OH, CF3.

6. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 5, en el que Z es H, metilo o etilo; y W es H, F, Cl o metilo.

7. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 5, en el que RP es arilo o arilo sustituido, o heterociclilo, heterociclilo 10 sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, tal como fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que RP es piridilo sustituido o fenilo sustituido.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que RP es piridilo sustituido o fenilo sustituido, en el que los 15 sustituyentes se seleccionan independientemente de entre

F, Cl, Br, I, C (O) R’, CO2H, COOR’, CONH2, CONHR’, CONR’R”, SO3H, S (O) 2R’, S (O) 2NH2, S (O) 2NHR’, S (O) 2NR’R"; en los que

R’ es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopropilometilo; y

R” es metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclopropilometilo; o

R’ y R”, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.

10. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (ID-3) o (IE-3) , o una sal, un solvato, un polimorfo, un éster, o un 30

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que

Y es H; V es CN; y T es O.

12. Compuesto según las reivindicaciones 10 o 11, en el que

R1 y R4 se seleccionan independientemente de entre Cl, metilo, etilo, n-propilo e i-propilo; y R2 y R3 son H.

13. Compuesto según las reivindicaciones 10, 11 o 12, en el que W, Y y Z se seleccionan cada uno

45 independientemente de entre H, F, Cl, Br, alquilo de C1-C6 o alquilo de C1-C6 sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, I, OH, CF3.

14. Compuesto según las reivindicaciones 10, 11, 12 o 13, en el que RP es piridilo sustituido o fenilo sustituido. 50 15. Compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, seleccionado de entre:

16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un 5 vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, que comprende además un segundo agente terapéutico.

18. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 15 o composición según la reivindicación 16, opcionalmente junto con

un segundo fármaco anti-VIH o anti-SIDA, para prevenir una infección por virus de inmunodeficiencia (VIH) , para tratar una infección por VIH, para tratar un complejo relacionado con el SIDA (CRS) , para la profilaxis de CRS, para retrasar el comienzo de CRS, para tratar el SIDA, para la profilaxis del SIDA o para retrasar el comienzo del SIDA en un individuo que lo necesite.