Procedimiento de desencadenamiento o inducción de una respuesta inmunitaria.

Una composición que comprende un antígeno y el adyuvante ISCOMATRIXtm para su uso en un procedimiento para desencadenar una respuesta inmunitaria en un sujeto humano o animal,

que comprende administrar a dicho sujeto las composición por vía intrapulmonar.

Procedimiento de desencadenamiento o inducción de una respuesta inmunitaria CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones para su uso en un procedimiento de desencadenamiento de una respuesta inmunitaria en un sujeto, en particular de un sujeto humano. Más en particular, la invención se refiere a composiciones para su uso en un procedimiento que emplea una vía de administración sin agujas, de modo que proporciona una alternativa a las vías de administración de vacunas por inyección más tradicionales, tales como las vías subcutánea e intramuscular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Durante muchos años se han realizado diversos intentos de utilizar las vías respiratorias como medio para administrar antígenos de vacuna inactivados. Se consideraba que esta vía confería ventajas en cuanto a la aceptación de la vacuna (al evitar la "fobia a las agujas"), la oportunidad de inducir respuestas inmunitarias locales y la posibilidad de inducir respuestas en zonas de mucosa alejadas, dada la supuesta unidad del sistema inmunitario mucoso. Se ha prestado mucha atención a la administración de vacunas por vía intranasal en seres humanos y animales. Los resultados hasta la fecha indican que esta vía requiere dosis de antígeno muy altas y/o el uso de tecnologías de administración especializadas para garantizar la captación del antígeno y la inducción inmunitaria.

De forma similar, en el pasado, la administración de vacunas por vía intrapulmonar o pulmonar requería técnicas de administración especializadas, tales como el microencapsulado (véase, por ejemplo, Oya Alpa y cois., 2005), para optimizar las respuestas inmunitarias.

El documento WO 99/52547 se refiere a composiciones inmunógenas o de vacuna que comprenden un antígeno CD1 o lipídico y un compuesto estimulador de linfocitos T (por ejemplo, un adyuvante). Se describen procedimientos de administración de las composiciones inmunógenas o de vacuna.

En el documento WO 01/75096 se informa de antígenos no peptídicos aislados y purificados a partir de Mycobacteríum tuberculosis. Los antígenos se usaron en composiciones de vacuna, composiciones farmacéuticas y procedimientos para desencadenar una respuesta inmunitaria frente a Mycobacteríum tuberculosis en un mamífero.

El documento WO 02/20045 se refiere a vacunas que comprenden un patógeno microbiano en las que el patógeno microbiano está sometido a un estímulo Inductor de estrés. El estímulo inductor de estrés puede ser calor o estrés osmótico.

En el documento US 2003/0190333 se describen composiciones farmacéuticas, en particular composiciones de vacuna, que emplean un sistema adyuvante que comprende al menos un compuesto de fosfato de glucosamlnlda de aminoalquilo y al menos un compuesto de saponlna. Las composiciones de este tipo potencian de forma sinérgica la respuesta inmunitaria en un mamífero frente a un antígeno coadministrado. También se proporcionan procedimientos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades humanas, incluidos el cáncer, infecciones microbianas y trastornos autoinmunitarios.

Coulter y cois., Vaccine 21, 946-949, 2003 Informan de la vacunación intranasal de ratones y ovejas con la vacuna de la gripe con ISCOMATRIX como adyuvante. Se observaron respuestas mejores en comparación con las obtenidas con la vacuna sin adyuvante administrada por vía subcutánea.

En el documento WO 2005/070415 se desvela una composición adyuvante que comprende un alcaloide activador de Th1, que opcionalmente comprende además un adyuvante auxiliar seleccionado de entre un adyuvante de tipo 2 (por ejemplo, alumbre y/o MF59), un adyuvante de tipo 1 y/o un adyuvante equilibrado.

Durante el trabajo que ha dado lugar a la presente invención, los Inventores han observado que la administración de vacunas por vía intranasal es muy Ineficaz, ya que induce una inmunidad local escasa Incluso a dosis de antígeno elevadas. En consecuencia, los Inventores han estudiado una vía alternativa de administración de vacunas que mantiene la ventaja de evitar la "fobia a las agujas".

Sorprendentemente, los inventores han demostrado la superioridad de la administración de vacunas en los pulmones con respecto a la administración por vía intranasal como medio de inducción de respuestas inmunitarias. También han demostrado que se pueden inducir respuestas inmunitarias sistémicas intensas con cantidades muy pequeñas de antígeno cuando se administran con adyuvante a través de los pulmones. En particular, los Inventores han demostrado que una composición de vacuna sencilla que combina antígeno y adyuvante induce respuestas inmunitarias sistémicas intensas con administración intrapulmonar sin necesidad de tecnologías de captación especializadas. De forma significativa, se ha demostrado que la administración intrapulmonar da lugar a respuestas inmunitarias mucosas que pueden ser hasta cien veces (100x) mayores que las inducidas por inmunización

parenteral convencional, incluso cuando se administran cantidades muy pequeñas de antígeno con adyuvante a través de los pulmones.

Griffith y cois. (1997) describen la administración intratraqueal del toxoide de la ricina formulado en liposomas, con hidróxido de aluminio o en PBS. El grupo con formulación en liposomas mostró una protección mejor; el hidróxido de aluminio no mejoró la protección con respecto al PBS. En el documento WO 2005/110379 se describe la administración pulmonar de una vacuna de partículas contra la malaria. La formulación se administró como una formulación de partículas y permitió la liberación mantenida del antígeno.

La referencia en la presente memoria descriptiva a cualquier publicación anterior (o información derivada de ella) o a cualquier materia conocida, no es, y no debería considerarse como un reconocimiento o admisión o cualquier forma de sugerencia de que dicha publicación anterior (o información derivada de ella) o materia conocida forman parte del conocimiento general en el campo de trabajo al que se refiere la presente memoria descriptiva.

A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones que figuran a continuación, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprende" y variaciones tales como "comprenden" o "que comprende" implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas indicados pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una composición que comprende un antígeno y el adyuvante ISCOMATRIX para su uso en un procedimiento para desencadenar una respuesta inmunitaria en un sujeto humano o animal, que comprende administrara dicho sujeto las composición por vía intrapulmonar (pulmonar).

Por tanto, la composición se formula para que sea adecuada para la administración intrapulmonar. Preferentemente, la composición se administra a) al sujeto por inhalación oral; o b) en la parte inferior de los pulmones del sujeto.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una composición que comprende un antígeno y el adyuvante ISCOMATRIX en la fabricación de un medicamento para su administración por vía intrapulmonar a un sujeto humano o animal para desencadenar una respuesta inmunitaria en el sujeto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

En las figuras 2, 3, 4, 6, 9 y 10:

Barra horizontal = valor de la mediana Barra blanca = 50 % intermedio de los valores Línea vertical = percentiles 10 y 90.

La figura 1 es un diagrama de un pulmón de oveja que ilustra las regiones que corresponden a las partes superior e inferior (o profunda) del pulmón (diagrama del pulmón modificado de Nickel y cois., 1979).

Las figuras 2 y 3 son representaciones gráficas de los resultados obtenidos en experimentos iniciales. Se inmunizaron grupos de ovejas por vía subcutánea (s/c) o intrapulmonar (pulmonar) con tres dosis a intervalos de tres semanas de antígeno del virus de la gripe (antígeno de la gripe) solo o de antígeno formulado con 100 pg de adyuvante ISCOMATRIX (IMX = adyuvante ISCOMATRIX). Se extrajeron muestras de sangre (suero) y pulmón (lavado broncoalveolar - LBA) una semana antes de la primera dosis, dos semanas después de la primera y una semana después de la segunda y la tercera dosis.

La figura 2 muestra respuestas de anticuerpos [valores de los criterios de evaluación específicos para la gripe] de un inmunoensayo enzimático (IEE) después de una, dos y tres dosis (1o, 2o y 3o) de formulaciones que consisten en 15 pg de antígeno del virus de la gripe solo (equivalente a una dosis monovalente de las vacunas contra... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un antígeno y el adyuvante ISCOMATRIX para su uso en un procedimiento para desencadenar una respuesta inmunitaria en un sujeto humano o animal, que comprende administrar a dicho sujeto las composición por vía intrapulmonar.

2. Uso de una composición que comprende un antígeno y el adyuvante ISCOMATRIX en la fabricación de un medicamento para su administración por vía intrapulmonar a un sujeto humano o animal para desencadenar una respuesta inmunitaria en el sujeto.

3. La composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en los que la composición es un aerosol o está en forma de polvo seco.

4. La composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en los que la composición se administra a) al sujeto por inhalación oral; o b) en la parte inferior del pulmón del sujeto.

5. La composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en los que la composición comprende un complejo inmunoestimulante en combinación con el adyuvante ISCOMATRIX.

6. La composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 5 o el uso de la reivindicación 5, en los que la composición comprende un adyuvante ISCOMATRIX en combinación con un adyuvante de lipopolisacárido.

7. La composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en los que el antígeno es un antígeno que desencadena una respuesta inmunitaria contra un patógeno pulmonar.

8. La composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 7 o el uso de la reivindicación 7, en los que el patógeno pulmonar es el virus de la gripe, Chlamydia pneumonía, el virus respiratorio sincicial o neumococos.

9. La composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en los que el antígeno es un antígeno que desencadena una respuesta inmunitaria contra un patógeno de zonas de mucosa no pulmonares.

10. La composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 9 o el uso de la reivindicación 9, en los que el patógeno es Helicobacter pylori, Salmonella, E. coli, cólera o el VIH.

11. La composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en lo que el antígeno es un antígeno específico de tumor o un antígeno de un tumor asociado a una zona de mucosa.

12. La composición para su uso como se reivindica en la reivindicación 11 o el uso de la reivindicación 11, en los que el tumor es un tumor pulmonar, un tumor del tubo gastrointestinal o un tumor del aparato genital.