Método inmunoterapéutico que implica a unos anticuerpos contra el CD123 (IL-3R) y a un complejo inmunoestimulante.

Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Rα

), y un complejo inmunoestimulante que comprende una saponina, un esterol y un fosfolípido, para su uso en el tratamiento de una condición de cáncer hematológico que está caracterizado por unas células que expresan el CD123 en un paciente, en donde el tratamiento comprende administrar al paciente (i) el anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Rα), y (ii) el complejo inmunoestimulante que comprende una saponina, un esterol y un fosfolípido.

Método inmunoterapéutico que implica a unos anticuerpos contra el CD123 (IL-3R) y a un complejo inmunoestimulante

CAMPO DEL INVENTO

Este invento se refiere a un método inmunoterapéutico y en particular se relaciona con un método inmunoterapéutico de unas condiciones que están caracterizadas por unas células que expresan el CD123, particularmente de unas condiciones de cánceres pre-malignos o malignos que expresan el CD123. El invento se extiende también a unos productos, incluyendo a unos estuches, destinados a su uso en dichos tratamientos inmunoterapéuticos, así como al uso de tales productos en una inmunoterapia.

ANTECEDENTES DEL INVENTO

Unas condiciones de cánceres hematológicos son los tipos de cánceres tales como unas condiciones linfoproliferativas de leucemias y malignas que afectan a la sangre, a la médula ósea y al sistema linfático.

Una leucemia puede ser clasificada como una leucemia aguda y una leucemia crónica. Una leucemia aguda puede ser clasificada, además de ello, como una leucemia mielógena aguda (AML) y una leucemia linfoide aguda (ALL). Una leucemia crónica incluye una leucemia mielógena crónica (CML) y una leucemia linfoide crónica (CLL). Otras condiciones relacionadas incluyen unas condiciones pre-malignas tales como unos síndromes mielodisplásicos (MDS, que anteriormente se conocían como una "preleucemia") que son una colección diversa de condiciones hematológicas unidas por una producción ineficaz (o displasia) de células sanguíneas mieloides y un riesgo de transformación en la AML.

Las células madre leucémicas (LSCs) son unas células de cáncer que poseen unas características que están asociadas con las células madre normales, es decir con la propiedad de auto-renovación y con la capacidad de desarrollar múltiples linajes. Se propone la idea de que dichas células persisten como unas poblaciones distintas en unos cánceres hematológicos, tales como la AML 1.

La leucemia mielógena aguda (AML) es un trastorno clonal que se presenta clínicamente como una proliferación acrecentada de blastos mieloides heterogéneos y no diferenciados. La jerarquía leucémica es mantenida por una pequeña población de células madre LSCs, que tienen la capacidad distinta de auto-renovarse y que son capaces de diferenciarse para dar unos progenitores leucémicos 1. Estos progenitores generan los graneles números de blastos leucémicos que son fácilmente detectables en unos pacientes al realizar un diagnóstico y al experimentar una recaída, conduciendo a fin de cuentas a la muerte 2'4. Se ha informado corrientemente de que las LSCs de la AML, que se designarán seguidamente como AML-LSCs son unas células quiescentes, en contraste con unos progenitores clonogénicos que se dividen rápidamente 3| ,e Esta propiedad de las LSCs hace que sean menos eficaces los agentes quimioterapéuticos convencionales que tienen como objetivo a las células que están proliferando, con lo que se explica potencialmente la experiencia actual, según la cual una alta proporción de pacientes de AML entran en una completa remisión, pero casi invariablemente experimentan una recaída, sobreviviendo menos del < 3 % de los adultos durante más de 4 años 7 Por lo demás, el acaecimiento de unas enfermedades mínimas residuales y de una mala supervivencia ha sido atribuido a una alta frecuencia de las LSC al realizar un diagnóstico en pacientes de AML 8 Consiguientemente, es imperativo que para la gestión a largo plazo de la AML (y similarmente de otras condiciones de cánceres hematológicos que más arriba se han mencionado) se desarrollen unos nuevos tratamientos para eliminar específicamente a las LSCs 9-14

Las AML-LSCs y las células madre hematopoyéticas normales (HSCs) comparten las propiedades corrientes de una división lenta, una capacidad de auto-renovación y unos marcadores de superficie, tales como el fenotipo CD34+CD38\ No obstante, se ha informado de que las LSCs poseen una actividad de auto-renovación intensificada, además de una expresión alterada de otros marcadores de superficie de las células, ambas de las cuales presentan unos objetivos (= dianas) para una explotación terapéutica. La interleucina-3 (IL-3) media en su acción a través de una interacción con unos receptores de superficie de las células que se componen de 2 subunidades, a saber la subunidad a (CD123) y la cadena (3 común (pc) (CD131). La interacción de una cadena a con una cadena p forma un receptor para la IL-3 que tiene una alta afinidad, y la cadena pc media en la subsiguiente transducción de señales 1 ,1S Se ha informado ampliamente acerca de una sobreexpresión del CD123 en unos blastos de AML, unos progenitores leucémicos CD34+ y unas LSCs relativas a células hematopoyéticas normales 17'23, y ha sido propuesta como un marcador de las LSCs en algunos estudios 24,25 Se informó también de que el CD131 es expresado en células de AML 21,25 pero hay informes en conflicto acerca de su expresión en las AML-LSCs 23,25

La sobreexpresión del CD123 en células de AML confiere una gama de ventajas de crecimiento con respecto a las células hematopoyéticas normales, habiéndose informado de que una gran proporción de los blastos de AML prolifera en un cultivo como respuesta a la IL-3 26"31. Más aún, un alto nivel de expresión del CD123 en células de AML ha sido correlacionado con: el nivel de activación de unas proteínas STAT-5 estimuladas por la IL-3; la proporción de células que se encuentran desarrollando el ciclo; unos fenotipos de superficie de las células que son más primitivos; y una resistencia a la apoptosis. Clínicamente, una alta expresión del CD123 en la AML está

asociada con una más baja duración de la supervivencia, una más baja tasa de remisión completa y unos más altos cómputos de blastos al realizar un diagnóstico 19,21,32.

La expresión acrecentada del CD123 en las LSCs, comparada con la que se efectúa en las HSCs, presenta una oportunidad para dirigir hacia un objetivo terapéutico a las AML-LSCs. Se ha mostrado con anterioridad que el anticuerpo monoclonal (MAb) 7G3, incitado contra el CD123, inhibe a la proliferación que es mediada por la IL-3 y a la activación tanto de linajes de células leucémicas como de células primarias 33 Sin embargo, ha seguido sin estar claro si el recurso de dirigir hacia un objetivo al CD123 puede perjudicar funcionalmente a las AML-LSCs, y sí ella puede inhibir más aún al hospedamiento, al alojamiento y a la proliferación de las AML-LSCs en su nicho de médula ósea. Más aún, siguen sin resolver las contribuciones relativas de una inhibición directa de una señalización mediada por la IL-3 frente a una citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) en la capacidad del 7G3 para dirigir hacia un objetivo a las AML-LSCs.

La patente de los EE.UU. n° 6.177.78 (de López) describe el anticuerpo monoclonal 7G3 contra la cadena alfa de un receptor de la IL-3 (IL-3Ra) y la capacidad de este 7G3 para fijar al dominio terminal de N, específicamente a los residuos de aminoácidos 19-49, del IL-3Ra. Correspondientemente, esta patente describe el uso de un anticuerpo monoclonal tal como el 7G3 o un fragmento de anticuerpo del mismo que tiene una especificidad de fijación para los residuos de aminoácidos 19-49 del IL-3Ra en el tratamiento de unas condiciones que resultan de una sobreproducción de la IL-3 en un paciente (incluyendo las leucemias mieloides, los linfomas y las alergias) mediando una oposición a las funciones de la IL-3.

La patente de los EE.UU. n° 6.733.743 (de Jordán) describe un método para perjudicar a una célula progenitora de cáncer hematológico que expresa el CD123 pero no expresa significativamente el CD131, mediante el recurso de poner en contacto a la célula con una composición de un anticuerpo y de un agente citotóxico (seleccionado entre un agente quimioterapéutico, una toxina o un radioisótopo que emite partículas alfa) con lo que la composición se fija de una manera selectiva al CD123 en una cuantía que es eficaz para causar una muerte de las células. El cáncer hematológico puede ser una leucemia o un trastorno linfoproliferativo maligno tal como un linfoma.

La publicación de patente internacional n° WO 3/55514 (de Antigenics Inc.) describe unas composiciones que comprenden un reaccionante que es inmunorreactivo y una saponina, y a unos métodos de usarlas. El reaccionante que es inmunorreactivo puede ser un anticuerpo que se fija específicamente a un antígeno seleccionado entre el conjunto que se compone de un antígeno asociado con un tumor, un antígeno de un agente de una enfermedad infecciosa, un antígeno que está asociado con una enfermedad neurodegenerativa y un antígeno que está asociado con una enfermedad amiloide, y la saponina... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y un complejo inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido, para su uso en el tratamiento de una condición de cáncer hematológico que está caracterizado por unas células que expresan el CD123 en un paciente, en donde el tratamiento comprende administrar al paciente (i) el anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y (ii) el complejo inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido.

2. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y el complejo Inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente es un ser humano.

3. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y el complejo inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la condición es una condición de cáncer pre-maligno o maligno que está caracterizada por unas células que expresan el CD123.

4. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y el complejo Inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, en donde la condición es una condición que está caracterizada por una superabundancia de células que expresan el CD123.

5. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y el complejo inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, en donde la condición de cáncer hematológico es una leucemia.

6. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y el complejo inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido, para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la leucemia es una leucemia mielógena aguda (AML).

7. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y el complejo Inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, en donde el complejo inmunoestimulante comprende una saponina, colesterol y un fosfolípido que está seleccionado entre el grupo que consiste en fosfatidiletanolamlna y fosfatidilcolina.

8. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y el complejo Inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, en donde el anticuerpo o fragmento de anticuerpo y el complejo Inmunoestimulante se administran de manera simultánea o secuenclal al paciente, ya sea en el mismo sitio o en diferentes sitios en el paciente.

9. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y el complejo inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, en donde el complejo Inmunoestimulante se administra al paciente dentro de un breve período de tiempo antes o después de la administración del anticuerpo o del fragmento de anticuerpo.

1. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y el complejo inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido, destinados a su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, en donde el anticuerpo o fragmento de anticuerpo es:

un anticuerpo monoclonal, o un fragmento del mismo que se fija a un antígeno y/o que comprende un dominio variable;

un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano o un fragmento del mismo; un anticuerpo monoclonal que comprende una reglón Fe modificada, o un fragmento del mismo, un anticuerpo monoclonal incitado contra el CD123 o una variante quimérica o humanizada del mismo; el anticuerpo antl-CD123 plenamente humano; y/o

el anticuerpo antl-CD123 con una función efectora Intensificada, o un fragmento del mismo.

11. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y el complejo inmunoestimulante que comprende una saponina, un esteral y un fosfolípido, destinados a su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1, en donde el anticuerpo o fragmento de anticuerpo se administra por vía subcutánea, intravenosa, intraperltoneal o intramuscular.

12. El anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se fija selectivamente al IL-3Ra (CD123), y el complejo inmunoestimulante que comprende una saponina, un esterol y un fosfolípido, destinados a su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11, en donde el complejo inmunoestimulante se administra por vía subcutánea o intramuscular.