Derivados purina útiles como inhibidores de la quinasa PI3.

Compuesto que es una purina de fórmula (Ia) o (Ib):**Fórmula**

en la que:

R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo de la fórmula (IIa) a continuación:**Fórmula**

en la que A es un grupo de fórmula (IIb):**Fórmula**

en la que:

en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 o 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O, y

el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico que contiene O saturado de 5 a 7 elementos o un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, encontrándose cada uno de B y B' no sustituido o sustituido,

m es 0, 1 ó 2,

R3 se selecciona de entre H o alquilo C1-C6;

Ra se selecciona de entre R, C(O)OR, C(O)NR2, haloalquilo C1-C6, SO2R, SO2NR2, en la que cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 que se encuentra no sustituido o sustituido, y

R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados purina útiles como inhibidores de la quinasa PI3

La presente invención se refiere a compuestos de purina indolilo y a su utilización como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) .

El fosfatidilinositol (en lo sucesivo abreviado como "PI") es uno de entre varios fosfolípidos presentes en las membranas celulares. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que la PI desempeña un papel importante en la transducción de señales intracelulares. A finales de los años 1980, se encontró que una quinasa PI3 (PI3K) era un enzima que se fosforila en la posición 3 del anillo inositol del fosfatidilinositol (M. Whitman et al., Nature 332:644-646, 1988) .

Originalmente se consideró que PI3K era un solo enzima, aunque ahora se ha clarificado que se encuentra presente una pluralidad de subtipos en la PI3K.Cada subtipo presenta su propio mecanismo para regular la actividad. Se han identificado tres clases principales de PI3K basándose en su especificidad in vitro de sustrato (B. Vanhaesebroeck et al., Trends in Biochemical Sciences 22:267-272, 1997) . Los sustratos para las PI3K de clase I son PI, 4-fosfato de PI (PI4P) y 4, 5-bifosfato de PI (PI (4, 5) P2) . Las PI3K de clase I se dividen adicionalmente en dos grupos: clase Ia y clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Entre las PI3K de clase Ia se incluyen PI3K p110α, p11β y

p110δ, que transmiten señales de receptores acoplados a tirosina quinasa. La PI3K de clase Ib incluye un subtipo p110γ activado por un receptor acoplado a proteína G. PI y PI (4) P son conocidos como sustratos para las PI3K de clase II. Entre las PI3K de clase II se incluyen PI3K subtipos C2α, Cβ y C2γ, que se caracterizan porque contienen dominios C2 en el extremo C-terminal. El sustrato para las PI3K de clase III es únicamente PI.

Entre los subtipos de PI3K el subtipo de clase Ia ha sido el más ampliamente investigado hasta hoy. Los tres subtipos de clase Ia son heterodímeros de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 kDa o 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se unen a los residuos de tirosina fosforilados por receptores de factor de crecimiento con una actividad de tirosina quinasa o productos oncogénicos, induciendo de esta manera la actividad de PI3K de la subunidad catalítica p110, que fosforila su sustrato lípido. De esta manera, se considera que los subtipos de clase Ia están asociados a la proliferación celular y a la carcinogénesis, a trastornos inmunológicos y a condiciones que implican inflamación.

El documento nº WO 01/083456 describe una serie de derivados heteroarilo condensados que presentan actividad como inhibidores de la PI3K y que suprimen el crecimiento de las células de cáncer.

El documento nº GB-A-2 431 156 se refiere a bencenos y azinas 1-ciclil-3-sustituidos de la fosfatidilinositol-3quinasa.

Ahora se ha encontrado que una serie de nuevos compuestos de purina presenta actividad como inhibidores de PI3K. Los compuestos muestran selectividad para el subtipo p110δ de la PI3 quinasa, respecto a otras PI3K tanto de clase Ia como de clase Ib. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente invención proporciona un compuesto que es una purina de fórmula (Ia) o (Ib) :

en la que:

R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo de la fórmula (IIa) a continuación, en la que A es un grupo de fórmula (IIb) :

en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado de 4 a 7 elementos que incluye 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O y el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico saturado que contiene O de 5 a 7 elementos, o un anillo heterocíclico nitrogenado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, cada uno de B y B' se encuentran no sustituidos o sustituidos, m es 0, 1 ó 2, R3 es H o alquilo C1-C6, Ra se selecciona de entre R, C (O) OR, C (O) NR2, haloalquilo C1-C6, SO2R, SO2NR2, en la que cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 que se encuentra no sustituido o sustituido, y

R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "fusionado" indica que dos anillos se encuentran unidos entre sí mediante un enlace común entre dos átomos anulares contiguos. El término"espiro-fusionado" indica que dos anillos se encuentran unidos mediante un único átomo común de carbono. La expresión "cabeza de puente" indica un grupo de unión, de uno o más átomos de longitud, que conecta dos átomos anulares no contiguos. En cada uno de estos tres casos el resultado es una estructura policíclica (típicamente bicíclica) .

En el caso de que cualquier grupo, anillo, grupo, anillo, sustituyente o fracción definida en la presente memoria se 30 encuentre sustituido, típicamente se encuentra sustituido con Z o R5 tal como se define posteriormente.

Un grupo alquilo C1-C6 es lineal o ramificado. Un grupo alquilo C1-C6 típicamente es un grupo C1-C4, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo. Un grupo alquilo C1-C6 se encuentra no sustituido o sustituido, típicamente con uno o más grupos Z o R5 tal como se define posteriormente. Típicamente es un alquilo C1-C4, por ejemplo metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, t-butilo, s-butilo o n-butilo.

Z se selecciona de entre H, alquilo C1-C6 no sustituido, halo, -OR, -SR, - (C (R6) 2) qR, -CH2OR, -CF3, - (halo) -alquilo C1-C6, - (C (R6) 2) qO- (halo) -alquilo C1-C6, -CO2R, - (C (R6) 2) qCO2R, - (C (R6) 2) qCOR, CF2OH, CH (CF3) OH, C (CF3) 2OH, (CH2) qOR, - (C (R6) 2) qOR, - (CH2) qNR2, - (C (R6) 2) qNR2, -C (O) N (R) 2, - (C (R6) 2) qCONR2, -NR2, - (C (R6) 2) qNR2, - (C (R6) 2) qN40 RC (O) R, - (C (R6) 2) qNRC (O) OR, -S (O) pR, -S (O) pN (R) 2, - (C (R6) 2) qS (O) pN (R) 2, -OC (O) R, - (C (R6) 2) qOC (O) R, OC (O) N (R) 2, - (C (R6) 2) qOC (O) N (R) 2, -NRS (O) pR, - (C (R6) 2) qNRS (O) pR, -NRC (O) N (R) 2, - (C (R6) 2) qNRC (O) N (R) 2, CN, -NO2, =O, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo carbocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido, un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 12 elementos que se encuentra no sustituido o sustituido y un grupo heterocíclico saturado de 4 a 45 12 elementos que se encuentra sustituido o no sustituido, en los que cada R se selecciona independientemente H, 3

alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 elementos, encontrándose el grupo no sustituido o sustituido, o en el caso de que dos grupos R se encuentran unidos a un átomo de N forman, conjuntamente con el átomo de N, un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos; p es 1 o 2 y q es 0, 1 o 2.

R5 se selecciona de entre alcoxi C1-C6, OR6, SR6, S (O) pR6, nitro, CN, halógeno, -C (O) R6, -CO2R6, -C (O) N (R6) 2 y N (R6) 2. R6, cada uno de los cuales es igual o diferente en el caso de que se encuentre presente más de uno en un sustituyente dado, se selecciona de entre H, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C10, y p es 1 o 2.

Un halógeno o grupo halo es F, Cl, Br o I. Preferentemente es F, Cl o Br. Un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno puede denominarse con el término "haloalquilo C1-C6", que se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más hidrógenos se sustituyen por halo. Un grupo haloalquilo C1-C6 preferentemente contiene uno, dos o tres grupos halo. Un ejemplo preferente de dicho grupo es trifluorometilo.

Un grupo alcoxi C1-C6 es lineal o ramificado. Típicamente es un grupo alcoxi C1-C4, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. Un grupo alcoxi C1-C6 se encuentra no sustituido o sustituido, típicamente con uno o más grupos Z o R5 tal como se ha definido anteriormente.

Un grupo cicloalquilo C3-C10 puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C3-C8, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,

ciclohexilo o cicloheptilo. Típicamente es cicloalquilo C3-C6. Un grupo cicloalquilo C3-C10 se encuentra no sustituido o sustituido, típicamente con uno o más grupos Z o R5 tal como se ha definido anteriormente.

Un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos típicamente contiene un átomo de nitrógeno y un átomo adicional de N o un átomo de O o S, o ningún heteroátomo adicional. Puede ser, por ejemplo, azetidina,

pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina u homopiperazina.

Un anillo heterocíclico nitrogenado... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es una purina de fórmula (Ia) o (Ib) :

en la que: R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al que se encuentran unidos, un grupo de la fórmula (IIa) a continuación:

en la que A es un grupo de fórmula (IIb) :

en la que:

en la que el anillo B es un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos que incluye 0 o 1 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, S y O, y el anillo B' es un anillo carbocíclico saturado de 3 a 12 elementos, un anillo heterocíclico que contiene O saturado de 5 a 7 elementos o un anillo heterocíclico nitrogenado saturado de 4 a 7 elementos tal como se ha definido anteriormente, encontrándose cada uno de B y B' no sustituido o sustituido,

m es 0, 1 ó 2, R3 se selecciona de entre H o alquilo C1-C6; Ra se selecciona de entre R, C (O) OR, C (O) NR2, haloalquilo C1-C6, SO2R, SO2NR2, en la que cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 que se encuentra no sustituido o sustituido, y R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es un grupo indol que se encuentra no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de entre CN, halo, -C (O) NR2, haloalquilo C1-C6, -SO2R, -SO2NR2 y un grupo heteroarilo de 5 elementos que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S, en el que R es H

o alquilo C1-C6.

3. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de entre:

8. [9-etil-2- (5-fluoro-1H-indol-4-il) -6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2, 8-diaza-spiro[4.5]decán-3-ona, 8-[9-etil-2- (1H-indol-4-il) -6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2, 8-diaza-spiro [4.5]decán-3-ona, 9-[9-etil-2- (5-fluoro-1H-indol-4-il) -6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-1-oxa-4, 9-diazaspiro[5.5]undecán-3ºna, 9-[9-etil-2- (1H-indol-4-il) -6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-1-oxa-4, 9-diaza-spiro[5.5]undecán-3-ona, 8-[9-etil-2- (5-fluoro-1H-indol-4-il) -6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2, 8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona, 8-[9-etil-2- (1H-indol-4-il) -6-morfolín-4-il-9H-purín-8-ilmetil]-2, 8-diaza-spiro[4.5]decán-1-ona,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Composición farmacéutica que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la utilización en un método de tratamiento médico del cuerpo humano o animal mediante terapia.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que surge del crecimiento, funcionamiento o comportamiento anormal de las células asociado a la PI3 quinasa.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona de entre cáncer, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos.

8. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o trastorno que surge del crecimiento, funcionamiento o comportamiento anormal de las células asociado a la PI3 quinasa.

9. Utilización según la reivindicación 8, en el que el medicamento está destinado al tratamiento del cáncer, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, infección vírica, inflamación, trastornos del metabolismo/función endocrina y trastornos neurológicos.