Derivados de tiazol para el tratamiento del cáncer.

Compuestos seleccionados del grupo**Fórmula**

así como sus solvatos,

tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Derivados de tiazol para el tratamiento del cáncer Antecedentes de la invención

La invención se basó en el objetivo de encontrar compuestos nuevos con propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden utilizarse para la obtención de fármacos.

La presente invención se refiere a compuestos y a compuestos para el tratamiento de enfermedades que van acompañadas de un aumento del nivel de ácido lisofosfatídico y, además, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.

En detalle, la presente invención se refiere a compuestos que preferiblemente inhiben una o varias enzimas que regulan y/o modulan el nivel de ácido lisofosfatídico (LPS), a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso para el tratamiento de enfermedades y afecciones tales como angiogénesis, cáncer, aparición, crecimiento y propagación de tumores, arteriosclerosis, enfermedades de los ojos, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, reestenosis, cicatrización o rechazo de trasplantes. En particular, los compuestos según la invención son adecuados para la terapia o la profilaxis de enfermedades cancerosas.

La autotaxina (ATX) es una enzima que es responsable del aumento del nivel de ácido lisofosfatídico en ascitis y plasma (Xu et al. 1995, Clinical Cáncer Research vol. 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, página 933). La ATX convierte la lisofatidilcolina (LPC) en ácido lisofosfatídico (Tokumura et al. 2002, J. Biol. Chem., vol 277, página 39436 y Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., vol. 158, página 227). El LPS es un mediador lipídico intracelular que influye en un gran número de proceso biológicos y bioquímicos tales como, por ejemplo, contracción de músculos lisos, agregación de trombocitos y apoptosis (Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42, página. 498 y Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cáncer Vol. 3, página 582 y Lynch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol. 64, página 33). Además, el LPS puede encontrarse en mayores concentraciones en plasma y líquido ascítico de pacientes con cáncer de ovarios en la fase temprana y tardía. El LPS desempeña allí un papel en la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente, que puede conducir a la formación de metástasis (Xu et al. 1995, Clinical Cáncer Research vol. 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, página 933). Estos procesos biológicos y patobiológicos se ponen en marcha mediante la activación por LPS de receptores acoplados a proteína G (Contos et al. 2000, Mol. Pharm. Vol 58, página 1188).

Por este motivo es deseable para el tratamiento de pacientes con tumor disminuir el nivel de LPS. Esto puede conseguirse mediante la inhibición de enzimas que participan en la biosíntesis de LPS, tales como, por ejemplo, la autotaxina (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, página 21197 y Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 página 48737). La autotaxina pertenece a la familia de enzimas de las nucleótido pirofosfatasas y fosfodiesterasas (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, página 11) y representa un punto de partida importante en la terapia antitumoral (Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cáncer vol. 3, página 582 y Goto et al. 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, página 1115), ya que se expresa de manera intensificada en tumores y provoca la proliferación de células tumorales y su invasión en tejidos adyacentes, lo que puede conducir a la formación de metástasis (Nam et al. 2000, Oncogene, vol. 19 página 241). Además, la autotaxina provoca, junto con otros factores angiogenéticos, la formación de vasos sanguíneos en el contexto de la angiogénesis (Nam et al. 2001, Cáncer Res. Vol. 61 página. 6938). La angiogénesis es un acontecimiento importante en el crecimiento tumoral, que garantiza el suministro de nutrientes al tumor. Por este motivo, la inhibición de la angiogénesis es un punto de partida importante de la terapia contra el cáncer y antitumoral, en la que debe privarse al tumor de nutrientes (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery vol. 6, página 273-286).

Se encontró de manera sorprendente que los compuestos según la invención provocan una inhibición específica de la familia de enzimas de las nucleótido pirofosfatasas y fosfodiesterasas, en particular de la autotaxina. Los compuestos según la invención muestran preferiblemente una actividad biolígica ventajosa que es fácilmente demostrable en los ensayos descritos, como ejemplo en el presente documento. En este tipo de ensayos, los compuestos según la invención muestran y provocan preferiblemente un efecto inhibitorio, que se documenta habitualmente mediante valores de Clso en un intervalo adecuado, preferiblemente en el intervalo micromolar y más preferiblemente en el intervalo nanomolar.

En general pueden tratarse todos los tumores sólidos y no sólidos con los presentes compuestos, como por ejemplo la leucemia monocítica, el carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, intestinal, de laringe y pulmonar, entre los que se encuentra el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar de células pequeñas. Se cuentan entre ejemplos adicionales el carcinoma de próstata, pacreático y de mama.

Tal como se comenta en el presente documento, los efectos del compuesto según la invención son relevantes para

diversas enfermedades. Por consiguiente, los compuestos según la invención son útiles en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en las que influye una Inhibición de una o varias nucleótldo plrofosfatasas y fosfodlesterasas, en particular la autotaxina. El objeto de la presente invención son por ello compuestos según la Invención como fármacos y/o principios activos de fármacos en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas y el uso de compuestos según la Invención para la obtención de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o más compuestos según la Invención a un paciente que necesita una administración de este tipo.

Puede mostrarse que los compuestos según la Invención presentan en un modelo de tumor de xenoinjerto un efecto ventajoso.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo una especie de primate, especialmente seres humanos; animales roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, ganado vacuno, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son de interés para los ensayos experimentales, poniendo a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La sensibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos según la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Normalmente se combina un cultivo de las células con un compuesto según la invención a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo suficiente para posibilitar que los agentes activos induzcan muerte celular o inhibición de la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden usarse células cultivadas procedentes de una muestra de biopsia. Entonces se cuentan las células viables que quedan tras el tratamiento.

La dosis varía en función del compuesto específico usado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Normalmente basta con una dosis terapéutica para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido objetivo, al tiempo que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continúa, por lo general, hasta que existe una reducción considerable, por ejemplo una reducción de al menos aproximadamente el 50% de la carga celular y puede continuar hasta que ya no puede comprobarse esencialmente la presencia de ninguna célula no deseada en el organismo.

Estado de la técnica

Se describen compuestos con capacidad para inhibir la autotaxina en Peng et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry (Letters 17, 2007, página 1634-1640). Los compuestos descritos en dicho documento representan análogos de lípidos que estructuralmente no presentan características en común con los compuestos según la invención.

Se describen otros derivados de tiazol en los documentos EP1832586, WO 2007020213, US 2006069102, FR 2856685, WO 2004058751, WO 2004058750, WO 9715567.

Sumario de la invención

También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros así como los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos... [Seguir leyendo]

1. Compuestos seleccionados del grupo

N.° Nombre y/o estructura

"A54" Ester 4-clorobencílico del ácido 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benc¡m¡dazol-5-llcarbamo¡l)-t¡azol-2-¡l]-

pi peridi n-1 -carboxílico

"A55

Ester 3,5-diclorobencílico del ácido 4-[4-(1 H-bencimidazol-5-¡lcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidin-1 -

carboxílico

así como sus solvatos, tautómeros, sales y estereoísómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos seleccionados del grupo

(continuación)

así como sus solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Fármaco que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como dado el caso vehículos y/o excipientes.

4. Uso de compuestos según la reivindicación 1 ó 2 así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, regulación y/o modulación de la proteína motora mitótica Eg5 desempeña un papel.

5. Uso de compuestos según la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades cancerosas.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que las enfermedades cancerosas van acompañadas de un tumor del grupo de tumores del epitelio escamoso simple, de vejiga, de estómago, de riñones, de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, de intestino, de hígado, cerebrales, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y/o pulmonares.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que el tumor procede del grupo de la leucemia monocítica, el adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar de células pequeñas, el cáncer de páncreas, el glioblastoma y el carcinoma de mama y el carcinoma de colon.

8. Uso según la reivindicación 5, en el que la enfermedad que va a tratarse es un tumor del sistema circulatorio e inmunológico.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que el tumor procede del grupo de la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfática aguda y/o la leucemia linfática crónica.

10. Uso de compuestos según reivindicación 1 ó 2 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un fármaco para el tratamiento de tumores, en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo 1) modulador de receptor de estrógeno, 2) modulador de receptor de andrógeno, 3) modulador de receptor de retinoide, 4) agentes citotóxicos, 5) agentes antlproliferatlvos, 6) inhibidores de la prenil proteína transferasa, 7) Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, 8) Inhibidores de la proteasa de VIH, 9) Inhibidores de la transcriptasa Inversa así como 10) otros inhibidores de la anglogénesls.