Derivados de tetrahidroquinolina útiles como inhibidores de bromodominio.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo**Fórmula**

en la cual

X e Y son independientemente CH o N con la condición de que por lo menos uno de X e Y debe ser CH;

R1 es un grupo C(O)OR4 en el cual R4 es alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-7; o

R1 es un grupo seleccionado de fenilo, piridilo, pirazinilo y pirimidinilo estando dichos grupos sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4 y CN;

R2 es alquilo de C1-4;

R3 es alquilo de C1-4;

R5 y R6 son independientemente alquilo de C1-4; o

R5 y R6 se combinan junto con el N al que están unidos para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros;

R7 está ausente o es alquilo de C1-4;

m es 0, 1 o 2;

n es 1 o 2.

Derivados de tetrahidroquinolina útiles como inhibidores de bromodominio Campo de ¡a invención

La presente invención se refiere a derivados de tetrahidroquinolina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en terapia.

Antecedentes de ia invención

Los genomas de los organismos eucariotas están altamente organizados dentro del núcleo de la célula. Las cadenas largas de ADN dúplex se enrollan alrededor de un octámero de proteínas histonas (lo más usualmente comprendiendo dos copias de histonas H2A, H2B, H3 y H4) para formar un nucleosoma. Esta unidad básica se comprime después adicionalmente por la agregación y pliegue de los nucleosomas para formar una estructura de cromatlna muy condensada. Es posible una gama de estados diferentes de condensación y lo ajustado de esta estructura varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular. La estructura de la cromatlna desempeña una función crítica en la regulación de la transcripción génica, lo cual no puede ocurrir eficientemente a partir de la cromatina muy condensada. La estructura de la cromatina está controlada por una serie de modificaciones de postraducción de las proteínas histonas, notablemente las histonas H3 y H4 y lo más comúnmente dentro de las colas de ¡"listona que se extienden más allá de la estructura de nucleosoma de núcleo. Estas modificaciones Incluyen acetllaclón, metllaclón, fosforilación, ubiquitinilaclón, SUMOIIaclón. Estas marcas eplgenétlcas se escriben y borran por enzimas específicas, que colocan las etiquetas sobre residuos específicos dentro de la cola de ¡listona, formando así un código eplgenétlco, el cual se Interpreta después por la célula para permitir la regulación específica de gen de la estructura de la cromatina y con ello la transcripción.

La acetllaclón de la ¡listona muy usualmente se asocia con la activación de la transcripción génica, ya que la modificación relaja la Interacción del ADN y el octámero de ¡listona cambiando la electrostática. Además de este cambio físico, proteínas específicas se unen a residuos de Usina acetilados dentro de las histonas para leer el código eplgenétlco. Los bromodomlnlos son pequeños dominios distintos (-110 aminoácidos) dentro de las proteínas que se unen a residuos de Usina acetilados, comúnmente pero no exclusivamente en el contexto de histonas. Existe una familia de alrededor de 50 proteínas conocidas que contienen bromodominios y tienen una gama de funciones dentro de la célula.

La familia BET de proteínas que contienen bromodominio comprende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t) que contienen bromodominios en tándem capaces de unirse a dos residuos de Usina acetilados en estrecha proximidad, aumentando la especificidad de la interacción. Se reporta que BRD2 y BRD3 se asocian con histonas junto a genes transcritos activamente y pueden estar implicados en la facilitación del alargamiento transcripcional (Leroy ef a/, Mo/. Ce//. 2008 30(1): 51-60), mientras que BRD4 parece estar implicada en el reclutamiento del complejo pTEF-p a genes inducibles, dando como resultado la fosforilación de ARN polimerasa y mayor producción transcripcional (Hargreaves ef a/, Ce//, 2009 138(1): 129-145). También se ha reportado que BRD4 o BRD3 se pueden fusionar con NUT (proteína nuclear de testículo) formando oncogenes de fusión novedosos, BRD4-NUT o BRD3-NUT, en una forma muy maligna de neoplasia epitelial (French ef a/, Cáncer Researc/i, 2003, 63, 304-307; y French ef a/., Journa/ of C//n/ca/ Onco/ogy, 2004, 22 (20), 4135-4139). Los datos sugieren que las proteínas de fusión BRD-NUT contribuyen a la carcinogénesis (Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). El BRD-t es expresado únicamente en testículos y ovario. Se ha reportado que todos los miembros de la familia tienen alguna función en aspectos de control o ejecución del ciclo celular y se ha mostrado que permanecen en complejo con los cromosomas durante la división celular -sugiriendo una función en el mantenimiento de la memoria epigenética. Además, algunos virus utilizan estas proteínas para atar sus genomas a la cromatina de la célula huésped, como parte del proceso de la replicación viral (You ef a/., Ce//, 2004, 117(3): 349-60).

La solicitud de patente japonesa JP2008-156311 revela un derivado de bencimidazol del cual se dice que es un agente de unión del bromodominio BRD2 que tiene utilidad con respecto a la infección/proliferación de virus.

La solicitud de patente W02009084693 revela una serie de derivados de tienotriazolodiazepina de los cuales se dice que inhiben la unión entre una ¡listona acetilada y una proteína que contiene bromodominio de las cuales se dice que son útiles como agentes anticancerosos.

Las solicitudes de patente de PCT PCT/EP2010/06693 (WO2011/054841) y PCT/EP2010/066701 (WO2011/054848) revelan una serie de derivados de tetrahidroquinolina que inhiben la unión de bromodominios de la familia BET a residuos de lisina acetilados.

Se ha encontrado una clase novedosa de compuestos que inhiben la unión de los bromodominios con sus proteínas acetiladas cognadas, más particularmente una clase de compuestos que inhiben la unión de los bromodominios de la familia BET con residuos de lisina acetilados. Estos compuestos se referirán en adelante como "inhibidores de bromodominios".

Sumario de ia invención

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, más particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más vehículos, diluentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en terapia, en particular en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las que está indicado un inhibidor de bromodominio.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales está indicado un inhibidor de bromodominio.

15 Descripción detaiiada de ia invención

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos:

en la cual

20 X e V son independientemente CH o N, con la condición de que por lo menos uno de X e Y debe ser CH;

es un grupo C(0)0R" en donde R" es alquilo de C1-4 o cicloalquilo de C3-7; o

R^ es un grupo seleccionado de fenilo, piridilo, pirazinilo y pirimidinilo estando dichos grupos sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyeles seleccionados de halógeno, alquilo de C1.4 y CN;

R^ es alquilo de C1-4;

25 R^ es alquilo de C1-4;

R^ y R^ son independientemente alquilo de C1-4; o

R^ y R^ se combinan junto con el N al que están unidos para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros;

Ff está ausente o es alquilo de C1-4; m es 0, 1 o 2; n es 1 o 2.

En una realización la Invención proporciona compuestos de formula (I) con estereoquímica relativa c/'s a través del anillo de tetrahldroqulnollna con respecto a los sustituyeles en la posición 2 y 4 del anillo. En una realización, el compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo es el enantlómero (2S,4R).

En una realización, X e Y son ambos CH. En una realización adicional X es CH e Y es N.

En una realización R'' es un grupo C(0)0R" en el cual R" es ¡sopropllo.

En una realización adicional, R^ es fenllo o plrldllo sustituido opclonalmente con uno o dos sustituyeles seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4 y CN. En una realización más, R^ es 4-clorofenllo o R^ es 5-clanoplrldln-

2-¡lo.

En una realización R^ es metilo.

En una realización R^ es metilo.

En una realización m es 0.

En una realización n es 0. En una realización adicional n es 1.

En una realización R^ y R^ son ambos metilo.

Se apreciará que cuando R^ es alquilo de C1-4 se formará una porción de amonio cuatemlzado. En una realización R^ está ausente.

Aunque anteriormente se han Indicado en general las realizaciones de cada variable separadamente para cada variable, esta Invención Incluye todas las combinaciones de las realizaciones anteriormente descritas, incluyendo las sales de las mismas.

Compuestos particulares de acuerdo con la Invención son:

4-((2S,4R)-1-acetll-4-((4-clorofen¡l)am¡no)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-il)benzoato... [Seguir leyendo]

1- Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo

en la cual

X e Y son independientemente CH o N con la condición de que por lo menos uno de X e Y debe ser CH;

es un grupo C(0)0R" en el cual R" es alquilo de C1.4 o cicloalquilo de C3-7¡ o

R^ es un grupo seleccionado de fenilo, piridilo, pirazinilo y pirimidinilo estando dichos grupos sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4 y CN;

R^ es alquilo de C1.4;

R^ es alquilo de C1.4;

R^ y R^ son independientemente alquilo de C1.4; o

R^ y R^ se combinan junto con el N al que están unidos para formar un heterociclilo de 5 o 6 miembros;

R^ está ausente o es alquilo de C1.4; m es 0, 1 o 2; n es 1 o 2.

2 - Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1 en el cual X e Y son ambos CH o en el cual X es CH e Y es N.

3 - Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 en el cual R^ es un grupo C(0)OR" en el cual R" es ¡sopropilo.

4 - Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el cual R^ es fenilo o piridilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-4 y CN.

5.- Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 4 en el cual R^ es 4-clorofenilo o 5- cianopiridin-2-ilo.

6 - Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con solo una de las reivindicaciones 1-5 en el cual R^ es metilo.

7 - Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con solo una de las reivindicaciones 1-6 en el cual R^ es metilo.

8 - Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el cual R^ y R^ son ambos metilo.

9 - Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el cual R^ está ausente.

10 - Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el cual el compuesto de fórmula (I) es el enantiómero (2S,4R).

11- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que está seleccionado de

4-((2S,4R)-1-acetil-4-((4-clorofen¡l)am¡no)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroqu¡nol¡n-6-il)benzoato de 2-(dimetilam¡no)et¡lo;

2-((4-((2S,4R)-1-acet¡l-4-((4-clorofen¡l)am¡no)-2-metil-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)benzo¡l)ox¡)-/V,/V,/V-

trimetiletanaminio;

5 3-((4-((2S,4f?)-1-acet¡l-4-((4-clorofen¡l)am¡no)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droquinol¡n-6-¡l)benzo¡l)ox¡)-/V,/V,/V-tr¡met¡lpropan- 1-aminio;

4-((2S,4R)-1-acetil-4-((4-clorofen¡l)am¡no)-2-metil-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-il)benzoato de 3-(dimetilam¡no)prop¡lo;

6-((2S,4R)-1-acetil-4-((5-c¡anop¡r¡d¡n-2-il)amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)n¡cot¡nato de 3-

(dimetilam¡no)prop¡lo;

10 6-((2R,4R)-1-acetil-4-((5-c¡anop¡r¡d¡n-2-il)amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolin-6-il)n¡cot¡nato de 2-

(dimetilam¡no)et¡lo;

4-((2S,4R)-1-acetil-4-((isopropoxicarbon¡l)amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolin-6-il)benzoato de 3-

(dimetilam¡no)prop¡lo; y

4-((2S,4R)-1-acet¡l-4-((isopropox¡carbon¡l)am¡no)-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-6-¡l)benzoato de 2-

15 (dimetilam¡no)et¡lo;

o una sal del mismo.

12 - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13 - Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del 20 mismo según se definen en la reivindicación 12 y uno o más vehículos, diluentes o excipientes farmacéuticamente

aceptables.

14 - Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se definen en la reivindicación 12 para uso en terapia.

15.- Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según se definen en la reivindicación 12 para 25 uso en el tratamiento de cáncer o de una afección autoinmune y/o inflamatoria crónica.