Derivados de sultamo.

Compuesto según la fórmula 1:**Fórmula**

en la que el compuesto muestra actividad citotóxica y:



R2 es hidrógeno o dimetilamino, R3 es hidrógeno, R4 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo, o bencilo sustituido opcionalmente con halógeno, o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman piperidinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de:

hidroxilo y fenilo sustituidos opcionalmente con halógeno, R5 es alquilo o bencilo sustituido opcionalmente con halógeno, y R6 es benzodioxolilo o fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/067790.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: GILLESPIE, PAUL, KONG, NORMAN, ROBERTS,JOHN,LAWSON, ROSSMAN,PAMELA,LOREEN, SO,SUNG-SAU, HUBY,NICHOLAS,JOHN,SILVESTER, ANDERSON,KEVIN WILLIAM.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/425 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Tiazoles.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D275/06 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 275/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,2 o tiazol-1,2 hidrogenado. › con heteroátomos unidos directamente al átomo de azufre del ciclo.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de sultamo

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se define en la presente memoria.

Estos compuestos presentan actividad citotóxica. Como tales, resultan útiles en el tratamiento o el control de trastornos proliferativos tales como el cáncer, en particular tumores sólidos.

La presente invención se refiere además a una composición y a una formulación de dosis unitaria que comprende un compuesto de la presente invención, a métodos de preparación de dichos compuestos, y dichos compuestos para la utilización en el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como el cáncer, en particular tumores sólidos, y más particularmente tumor de mama, tumor de pulmón, tumor de colon y tumor de próstata.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Muchos estados de enfermedad se caracterizan por una proliferación y diferenciación incontroladas de las células. Estos estados de enfermedad comprenden una diversidad de tipos celulares y enfermedades, tales como cáncer, ateroesclerosis y restenosis.

El término cáncer se utiliza para describir una clase de enfermedades caracterizadas principalmente por un crecimiento celular incontrolado. El cáncer es actualmente una de las causas principales de muerte en todo el mundo y se prevé que se convierta en la causa principal de muerte en los próximos años. En 2030 se prevén más de 20 millones de nuevos diagnósticos de cáncer al año, con un mínimo de 13 millones de muertes.

Existen muchas formas diferentes de cáncer, y muchos de estos tipos requieren diferentes formas de tratamiento. Entre las principales formas actuales de tratamiento del cáncer se incluyen la cirugía, la terapia de radiación, el trasplante de médula ósea, la inmunoterapia, la terapia antiangiogénica y el tratamiento con agentes citotóxicos (comúnmente conocido como quimioterapia). Se ha utilizado un gran número de agentes citotóxicos para el tratmaiento del cáncer en los últimos 70 años, incluyendo mostazas nitrogenadas tales como la clorometina y la estramustina; antraciclinas tales como la doxorrubicina, la daunorrubicina y la idarrubicina; compuestos que contienen platino tales como cisplatino, carboplatino y oxallplatlno; antimetabolitos tales como dacarbaclna, capecitabina, fludarabina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, metotrexato y pemetrexed; inhibidores de topolsomerasa tales como topotecán e irinotecán; inhibidores de la polimerización de la tubulina tales como vinblastina y vlncrlstlna, e inhibidores de la despolimerización de la tubulina tales como paclltaxel y docetaxel.

Aunque se conocen muchos agentes citotóxicos y han conseguido un éxito considerable como agentes terapéuticos para el tratamiento de una diversidad de cánceres, todavía existe una necesidad no satisfecha significativa de nuevas terapias y una necesidad de nuevos agentes citotóxicos.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere a compuestos de fórmula 1:

**(Ver fórmula)**

Fórmula 1,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R2, R3, R4, Rs y R6 son tal como se define en la presente memoria.

Estos compuestos presentan actividad cltotóxlca. Como tales, resultan útiles en el tratamiento o el control de trastornos prollferatlvos tales como el cáncer, en particular tumores sólidos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

El término "alquenllo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presente por lo menos un doble enlace y entre 2 y 6, preferentemente entre 2 y 4 átomos de carbono. Son ejemplos de "grupos alquenllo", vlnllo (etenllo), aillo, ¡sopropenllo, 1-propenüo, 2-metil-1-propenilo, 1- butenllo, 2-butenllo, 3-butenllo, 2-etll-1-butenllo, 3-metll-2-butenllo, 1-pentenllo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metll-3-pentenllo, 1-hexenllo, 2-hexenllo, 3-hexenllo, 4-hexenllo y 5-hexenilo.

Los términos "alcoxl" y "alcoxllo", tal como se utilizan en la presente memoria, se refieren, cada uno, a un grupo en el que un alquilo (tal como se define posteriormente) se encuentra unido a un átomo de oxígeno. La expresión "alcoxi inferior" se refiere a un grupo en el que un alquilo inferior (tal como se define posteriormente) se encuentra unido a un átomo de oxígeno. Entre los grupos de alcoxi inferior típicos se incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi,

butlloxl y similares.

El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada con 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono y, en determinadas realizaciones, con 1 a aproximadamente 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono y, en determinadas realizaciones, con 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2,2-dimetilpentilo y s-pentilo.

El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presente por lo menos un triple enlace y entre 2 y 6, preferentemente entre 2 y 4 átomos de carbono. Son ejemplos de "grupo alquinilo", etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2- pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.

El término "arilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico, preferentemente que contiene entre 6 y 10 átomos anulares de carbono. Entre los grupos arilo preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, fenilo, naftilo, tolilo y xililo.

El término "azol", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un heteroarilo de 5 elementos (definido posteriormente) en el que por lo menos uno de los heteroátomos (definidos posteriormente) es nitrógeno. Un "oxadlazol" es un azol con tres heteroátomos, siendo dos de ellos nitrógeno y uno, oxígeno. Un "triazol" es un azol que presenta tres heteroátomos en el que la totalidad de los tres son nitrógenos. Un "tetrazol" es un azol que presenta cuatro heteroátomos en el que la totalidad de los cuatro son nitrógenos.

El término "portador", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un vehículo farmacéuticamente inerte (por ejemplo un solvente o agente de suspensión) útil para administrar un compuesto activo, por ejemplo un compuesto de la presente Invención, en un paciente.

El término "clcloalquenllo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarburo no aromático monocíclico o bicíclico estable que es ¡nsaturado y que contiene entre 5 y 10 átomos anulares de carbono. Entre los ejemplos de clcloalquenllos se Incluyen, aunque sin limitarse a ellos, clclopentenllo o clclohexenllo.

El término "clcloalqullo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado no aromático monocíclico o bicíclico estable que contiene entre 3 y 10 átomos anulares de carbono. Entre los ejemplos

de cicloalquilos se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, ciclopropilo, ciclobutilo, clclopentllo, ciclohexilo, cicloheptllo, adamantllo, clclooctllo, blclcloalqullos, Incluyendo blclcloheptllos tales como blc¡clclo[3.1.1]hept¡lo y biciclo[2.2.1]hept¡lo.

El término "excipiente", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una sustancia farmacéuticamente Inerte.

El término "halógeno", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor y cloro.

El término "heteroarllo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo mono- o bl-cíclico aromático que contiene por lo menos un heteroátomo. El término "heteroátomo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un átomo anular que es de nitrógeno, oxígeno o azufre. Entre los grupos heteroarilo preferentes se Incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tlenllo, furllo, ¡ndolllo, plrrolllo, plrldlnllo, plrazlnllo, oxazolilo, oxadlazolllo, tlazolllo, qulnollnllo, pirimidinilo, ¡mldazollo, trlazolllo y tetrazolllo. En el caso de un grupo heteroarilo blcícllco, debe entenderse que los átomos anulares de un anillo pueden ser todos carbonos, mientras que el otro anillo puede contener un heteroátomo.

El término "heteroclclo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo mono- o... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto según la fórmula 1:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Fórmula 1,

en la que el compuesto muestra actividad citotóxica y:

R2 es hidrógeno o dimetilamino, R3 es hidrógeno, R4 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo, o bencilo sustituido opcionalmente con halógeno, o R3 y R4, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman piperidinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de:

hidroxilo y fenilo sustituidos opcionalmente con halógeno, R5 es alquilo o bencilo sustituido opcionalmente con halógeno, y R6 es benzodioxolilo o fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es dimetilamino.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es alcoxi.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es bencilo sustituido opcionalmente con halógeno.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R4, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman piperidinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: hidroxilo y fenilo sustituidos opcionalmente con halógeno.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es bencilo sustituido opcionalmente con halógeno.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es bicicloheptilo sustituido tres veces con metilo.

12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es adamantanilo.

13. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4es bic¡clo[3.1.1]hept-3-ilo.

14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es 2,2-dimetilpropilo.

15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2es hidrógeno,

Raes hidrógeno

R4 es 2,6,6-trimet¡l-b¡ciclo[3.1.1 ]hept-3-¡lo,

Rses 2,2-dimetilpropilo, y

R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo,

fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opclonalmente con alquilo o halógeno.

Compuesto según la reivindicación 15, seleccionado de entre el grupo que consiste de: ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡metll-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[(5-cloro-2-hidroxi-benc¡l)-((S)-1- d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-am¡noj-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-carboxíl¡co, sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimet¡l-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[((S)-1- d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-(2-yodo-benc¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3- carboxílico,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5)-2,6,6-trimet¡l-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-il)-am¡da de ácido 2-((3-{[((S)-1-

d¡met¡lam¡nometll-3,3-d¡met¡l-butll)-(2-etox¡-benc¡l)-am¡no]met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-

carboxílico,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimet¡l-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[((S)-1-

d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-(5-lsoprop¡l-2-metox¡-benc¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l-1,1-A^-¡sot¡azol¡dín-3-

carboxílico,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimet¡l-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[(2-

d¡fluorometox¡-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)am¡no]-metil}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-

isotiazolidín-3-carboxíllco,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimet¡l-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-[3-({((S)-1- D¡met¡lam¡nometll-3,3-d¡met¡l-but¡l)-[2-(4-fluoro-phenoxy)-benc¡l]-amino}-met¡l)-benc¡l]-1,1-d¡oxo-ÍA^- isotiazolidín-3-carboxíllco ,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡met¡l-blc¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[((S)-1-

d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-(2-p-tol¡lox¡-benc¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-di-oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-

carboxílico,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡metll-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-amida de ácido 2-((3-{[((S)-1-

d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-(4'-fluoro-b¡fen¡l-2-¡lmetil)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-

isotiazolidín-3-carboxíllco,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡metll-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-([((S)-1-

d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-(2-h¡drox¡-4-met¡lbencil)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-

isotiazolidín-3-carboxíllco,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡metll-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-([((S)-1-

d¡met¡lam¡nometll-3,3-d¡met¡l-but¡l)-(2-h¡drox¡-5-met¡l-benc¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-

¡sotlazolldín-3-carboxílico,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡metll-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[((S)-1- d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-(2'-met¡l-b¡fen¡l-2-ilmet¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^- ¡sotlazolldín-3-carboxílico ,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡metll-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[((S)-1-

d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-(2-fluoro-6-phenoxy-bencil)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-

¡sotlazolldín-3-carboxílico,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡met¡l-blc¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[((S)-1-

d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-(2,3,6-tr¡fluoro-benc¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-di-oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-

3-carboxíllco,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡met¡l-b¡clclo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[(6-bromo- 2-h¡drox¡-3-metoxl-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-am¡no]-me-thyl}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^- ¡sotlazolldín-3-carboxíllco ,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡met¡l-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-amida de ácido 2-((3-{[(6-cloro- 2-fluoro-3-met¡l-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡lam¡nometll-3,3-d¡met¡l-but¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A - ¡sotlazolldín-3-carboxíllco,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡metll-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[[2-(4- c¡ano-fenox¡)-bencll]-((S)-1-d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A - ¡sotlazolldín-3-carboxíllco ,

sal trifluoroacetato de ((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trlmet¡l-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[(3-bromo-

2,6-d¡fluoro-bencll)-((S)-1-d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-

¡sotlazolldín-3-carboxíllco,

((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trlmet¡l-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-am¡da de ácido 2-((3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metox¡- benc¡l)-((S)-1-dlmet¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3- carboxílico y

((1 S,2S,3S,5R)-2,6,6-trlmet¡l-b¡c¡clo[3.1.1 ]hept-3-ll)-amlda de ácido 2-((3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metox¡-

benc¡l)-((S)-1-d¡metllam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-

carboxílico.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

10 18.

19.

25 20.

35 21.

22.

23.

Ríes hidrógeno,

Rses hidrógeno,

R4 es adamantanilo,

Rses 2,2-dimetilpropilo, y

R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno.

Compuesto según la reivindicación 17, seleccionado de entre el grupo que consiste de: adamantán-1-ilamida de ácido 2-((3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡lam¡nometil-3,3-

d¡met¡l-butil)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-carboxíl¡co,

adamantan-2-ilamida de ácido 2-((3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxi-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡lam¡nometil-3,3-

d¡met¡l-butil)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-carboxíl¡co y

adamantán-1-¡lamida de ácido 2-((3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metox¡-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡laminomet¡l-3,3-

d¡met¡l-butil)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-carboxíl¡co.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2es hidrógeno,

Rses hidrógeno,

R4 es 2,6,6-trimet¡l-b¡c¡clo[3.1.1 ]hept-3-ilo,

Rses 2,2-dimetilpropilo, y Re es benzodioxolilo.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Rzes hidrógeno,

Rses hidrógeno,

R4es 2,6,6-trimetil-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡lo,

Rses bencilo sustituido opcionalmente con halógeno, y

R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno.

Compuesto según la reivindicación 20, seleccionado de entre el grupo que consiste de:

((1 S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-b¡c¡clo[3.1.1 ]hept-3-il)-amida de ácido 2-((3-{[(6-cloro-2-fluoro-3-metox¡- benc¡l)-((S)-1-d¡met¡lam¡nomet¡l-2-fen¡l-et¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-carboxílico,

((1 S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-b¡c¡clo[3.1.1 ]-hept-3-il)-amida de ácido 2-[3-({(6-cloro-2-fluoro-3-metox¡-

benc¡l)-[(S)-2-(3-cloro-fen¡l)-1-d¡met¡lam¡nomet¡l-et¡l]-am¡no}-met¡l)-benc¡l]-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-

carboxílico,

((1 S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-b¡c¡clo[3.1.1 ]-hept-3-il)-amida de ácido 2-[3-({(6-cloro-2-fluoro-3-metox¡-

benc¡l)-[(S)-2-(4-cloro-fen¡l)-1-d¡met¡lam¡nomet¡l-et¡l]-am¡no)-met¡l)-benc¡l]-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3- carboxílico y

((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimet¡l-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-amida de ácido 2-((3-{[(2,3-difluoro-6-metoxi-benc¡l)- ((S)-1-dimet¡lam¡nomet¡l-2-fen¡l-et¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-carboxíl¡co.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2 es hidrógeno,

R3 y R4, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman piperidinilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: hidroxilo y fenilo sustituidos opcionalmente con halógeno,

Rses 2,2-dimetilpropilo, y

R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno.

Compuesto según la reivindicación 22, en el que dicho compuesto es: [2-((3-{[(6-Cloro-2-fluoro-3-metox¡-benc¡l)-((S)-1-d¡metilam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡lbut¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-

1.1- d¡oxo-1A^-¡sothiazol¡d¡n-3-¡l]-(4-fenil-p¡per¡d¡n-1-¡l)-methanone; or

[2-((3-{[(6-Cloro-2-fluoro-3-metox¡-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡lbut¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-

1.1- d¡oxo-1A^-¡soth¡azol¡din-3-¡l]-[4-(4-cloro-fen¡l)-4-h¡drox¡-p¡per¡d¡n-1-¡l]-methanone.

24. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2es hidrógeno,

Rses hidrógeno,

R4es bencilo sustituido opcionalmente con halógeno,

Rses 2,2-dimetilpropilo, y

R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyeles seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno.

25. Compuesto según la reivindicación 24, en el que dicho compuesto es 4-cloro-bencilamida de ácido 2-(3- {[(6-cloro-2-fluoro-3-metox¡-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡lamlnomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^- isotiazolidín-3-carboxílico.

26. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2es hidrógeno,

Rses hidrógeno,

R4es bic¡clo[2.2.1]hept-3-ilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-6,

Rses 2,2-dimetilpropilo, y

R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyeles seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno.

27. Compuesto según la reivindicación 26, en el que dicho compuesto es:

2-((3-{[(6-Cloro-2-fluoro-3-metox¡-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-am¡no]-met¡l}-benc¡l)-

1.1- dloxo-1A^-¡sot¡azolldín-3-carboxíl¡co ((S)-1,7,7-tr¡met¡l-bic¡clo[2.2.1]hept-2-¡l)-am¡da; 2-((3-{[(6-Cloro-2-fluoro-3-metox¡-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-am¡no]-me-thyl}-benc¡l)-

1.1- dloxo-1A^-¡sot¡azolldín-3-carboxíl¡co ((1R,2R,3R,4S)-3-lsoprop¡l-b¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l)-amlda; or 2-((3-{[(6-Cloro-2-fluoro-3-metox¡-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡lam¡nomet¡l-3,3-d¡met¡l-but¡l)-am¡no]-met¡l)-benc¡l)-

1.1- dioxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-carboxílico ((1S,2S,3S,4R)-3-isoprop¡l-b¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l)-amida.

28. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2es hidrógeno,

Raes hidrógeno

R4 es 2,6,6-trimetil-b¡c¡clo[3.1.1 ]hept-3-ilo,

Rses 2,2-dimetilpropilo, y

R6 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyeles seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alcoxi sustituido opcionalmente con halógeno, alquilo, fenoxi sustituido opcionalmente con halógeno, ciano o alquilo y fenilo sustituido opcionalmente con alquilo o halógeno.

29. Compuesto según la reivindicación 28, en el que dicho compuesto es la sal hidrocloruro de ((1S,2S,3S,5R)-

2,6,6-trimet¡l-b¡c¡clo[3.1.1]hept-3-¡l)-amida de ácido 2-(3-{[(6-cloro-2-f)uoro-3-metox¡-benc¡l)-((S)-1-d¡met¡laminomet¡l-

3,3-d¡met¡lbut¡l)-am¡no]-met¡l}-5-dimet¡lam¡no-benc¡l)-1,1-d¡oxo-1A^-¡sot¡azol¡dín-3-carboxíl¡co.

30. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2es hidrógeno o dimetilamino,

Rses hidrógeno,

R4 es un cicloalquilo bicíclico o tricíclico con 7 a 10 átomos anulares que se encuentra sustituido opcionalmente con alquilo C1-6O 4-clorobencilo,

o Rsy R4, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman 4-fenilpiperidina o 4-(4-cloro-fenil)-4-h¡drox¡-piper¡d¡na,

Rs se selecciona de entre el grupo que consiste de: 2,2-dimetilpropilo, bencilo, 3-clorobencllo y 4- clorobencilo,

R6 es

31.

32.

33.

R8

R12

Rg se selecciona de entre el grupo que consiste de: bromo, clanofenoxl, dlfluorometoxi, etoxi, flúor, hldroxllo, yodo, metoxl, fenllo sustituido opclonalmente con un sustltuyente que es halógeno o alquilo C1.6, y fenoxl sustituido opclonalmente con un sustltuyente que se selecciona de entre el grupo que consiste de halógeno, clano y alquilo C1-6, Rg se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, metilo, flúor y bromo, o Rs y Rg, conjuntamente, son -O-CH2-O,

R^es hidrógeno o metilo,

R11 se selecciona de entre el grupo que consiste de: cloro, flúor, hidrógeno, isopropilo y metilo,

Ri2se selecciona de entre el grupo que consiste de: cloro, flúor, hidrógeno, hidroxilo, metoxi y fenoxi.

Compuesto según la reivindicación 30, en el que:

R2es hidrógeno,R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, metoxi y bromo, o Rsy Rg, conjuntamente, son -O-CH2-O-, y

R12 se selecciona de entre el grupo que consiste de: cloro, flúor, hidrógeno e hidroxilo.

Compuesto según la reivindicación 30, en el que:

Rs se selecciona de entre el grupo que consiste de: bromo, difluorometoxi, etoxi, flúor, yodo, fenilo sustituido con

un sustltuyente que es halógeno o alquilo C1-6, y fenoxi sustituido opcionalmente con un sustituyente que se selecciona de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano y alquilo C1.6, o Rs y Rg, conjuntamente, son -O-CH2-O,

R10 es hidrógeno, y R11 es hidrógeno.

Compuesto según la reivindicación 30, en el que R6 se selecciona de entre el grupo que consiste de: 2-bromo-6-hidroxl-3-metox¡fen¡lo,

6-cloro-2-fluoro-3-metoxlfenilo,

6-cloro-2-fluoro-3-metllfenilo,

5-cloro-2-hidroxifenllo,

2-((4-cianofenoxi)-fenllo,

2.6- difluoro-3-bromofenilo,

2.3- difluoro-6-metoxifen¡lo,

2-d if I u o ro metoxife n i lo,

2-etoxlfenllo,

4'-fluoro-blfenll-2-¡lo,

2-fluoro-6-fenoxlfenllo,

2-((4-fluorofenoxl)-fenllo,

2-hldroxl-4-met¡lfen¡lo,

2-hldroxl-5-met¡lfen¡lo,

2-lodofenllo,

5-¡sopropll-2-metoxlfen¡lo,

2'-metll-blfen¡l-2-¡lo,

2.3- metllenedloxlfenllo,

2-((4-metllfenoxl)-fen¡lo y

2.3.6- trlfluorofenllo.

34. Composición que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto según la reivindicación 1 y un portador.

35. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.

36. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular tumores de mama, colon, pulmón y próstata.

37. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para el tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular tumores de mama, colon, pulmón y próstata.


 

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