Derivados de pirrolidina como antagonistas de receptores de NK-3.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 es hidrógeno,

halógeno, ciano, alquilo C2-4 o alquilo C1-5 sustituido con halógeno;

n es 1, 2 ó 3;

en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente,

R2 es alquilo C2-7 o cicloalquilo C3-6, R3 es el grupo: **Fórmula**

en el que:

X es CH o N, R5 es hidrógeno, -C(O)-alquilo C2-4, -C(O)O-alquilo C2-4, S(O)2-alquilo C2-4, -C(O)CH2O-alquilo C2-4,-C(O)- CH2-CN, o es -C(O)-cicloalquilo, cicloalquilo o -CH2-cicloalquilo,

en el que los grupos cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C2-4, -CH2-O-alquilo C2-4, alcoxi C2-4, CF3, halógeno o ciano, o es

-C(O)-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es -C(O)-heteroarilo o es heteroarilo o es -C(O)-arilo o arilo, en los que los grupos heterocicloalquilo, heteroarilo o arilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, alquilo C2-4, ≥O, alcoxi C2-4, alquilo C1-5 sustituido con halógeno, alquilo C2-4 sustituido con hidroxi, -C(O)-CH2-N(di-alquilo C2-4), C(O)NH-alquilo C2-4, C(O)NH2, -O-C(O)-alquilo C2-4, C(O)-alquilo C2- 4, S(O)2-alquilo C2-4 o ciano,

R4 es arilo, que se sustituye opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C2-4, alquilo C1-5 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C2-4, ciano o con alcoxi C2-4,

o una sal farmacéuticamente activa de los mismos

Derivados de pirrolidina como antagonistas de receptores de NK-3

La presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula:

O

D' V

N

O

O

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno; n es 1, 2 ó 3; en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente,

R2 es alquilo C2-7 o cicloalquilo C3-6,

R3 es el grupo

en la que:

X es CH o N,

R5 es hidrógeno, -C(0)-alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, S(0)2-alquilo inferior, -C(0)CH20-alquilo inferior, - C(0)-CH2-CN o es -C(0)-cicloalquilo, cicloalquilo o -CH2-cicloalquilo,

en el que los grupos cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo inferior, -CH2-0-alqu¡lo inferior, alcoxi inferior, CF3 halógeno o ciano, o es

-C(0)-heteroc¡cloalqu¡lo o heterocicloalquilo, o es -C(0)-heteroc¡cloalqu¡io o heterocicloalquilo, o es -C(0)-ar¡lo o arilo,

en el que los grupos heterocicloalquilo, heteroarilo o arilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi Inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo Inferior sustituido con hidroxi, -C(0)-CH2-N(d¡- alqullo inferior), C(0)NH-alquilo inferior, C(0)NH2, -0-C(0)-alqu¡lo Inferior, C(0)-alqu¡lo inferior, S(0)2-alquilo Inferior o ciano,

R4 es arilo, que se sustituye opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo Inferior sustituido con halógeno, S(Ó)2-alquilo inferior, ciano o con alcoxi inferior, o a una sal farmacéuticamente activa de los mismos.

La invención incluye todas las formas estereoisomérlcas, incluyendo dlastereolsómeros y enantlómeros Individuales del compuesto de fórmula (I), así como mezclas racémlcas y no racémlcas de los mismos.

Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor NK-3 de alto potencial en el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parklnson, la esquizofrenia, la ansiedad, el trastorno por déficit de atención con hlperactlvldad (TDAH).

Las tres taqulnlnas de mamífero principales, la sustancia P (SP), la neuroqulnlna A (NKA) y la neuroqulnlna B (NKB) pertenecen a la familia de los neuropéptldos, compartiendo la secuencia pentapéptldo CÓOH-termlnal común Phe- X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmlsores, estos péptldos ejercen su actividad biológica mediante tres receptores de neuroqulnlna (NK) diferentes, denominados NK-1, NK-2 y NK-3. La SP se une preferentemente al receptor NK-1, NKA al receptor NK-2 y NKB al receptor NK-3.

El receptor NK-3 se caracteriza por la expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su participación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten al receptor NK-3 en una diana potencial para trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parklnson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283:185-188, 2000; Exp. Opin. Ther. Patents 10:939-960, 2000; Neurosclence 74:403-414, 1996; Neuropeptides 32:481-488, 1998).

La esquizofrenia es uno de los trastornos neuropsiquiátricos principales, caracterizada por alteraciones mentales severas y crónicas. Esta devastadora enfermedad afecta a aproximadamente 1% de la población mundial. Los síntomas se inician en la adultez temprana y les sigue un periodo de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos), embotamiento afectivo, depresión, anhedonia, pobreza del habla, déficits de la memoria y de la atención, así como retraimiento social (síntomas negativos).

Durante décadas, los científicos y médicos clínicos han realizado esfuerzos con el objetivo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debido al amplio abanico de síntomas, ha dificultado estos esfuerzos. No existen características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y no existe ningún síntoma individual presente consistentemente en todos los pacientes. En consecuencia, se ha debatido el diagnóstico de la esquizofrenia como trastorno individual o como un grupo de diversos trastornos, aunque todavía no se ha resuelto la cuestión. La dificultad principal durante el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimiento sobre la causa y naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas basándose en estudios farmacológicos para racionalizar el desarrollo de una terapia: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Sin embargo, la consideración de la complejidad de la esquizofrenia podría exigir un perfil de afinidad multirreceptor apropiado para la eficacia contra los signos y síntomas positivos y negativos. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia preferentemente presentaría una dosis baja que permitiese la dosificación de una vez al día, debido al bajo cumplimiento de los pacientes esquizofrénicos.

En años recientes han aparecido en la literatura estudios clínicos con antagonistas selectivos de los receptores NK1 y NK2 que muestran resultados para el tratamiento de la émesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK2 y NK1). Los datos más interesantes se han generado en el tratamiento de la emesis, náusea y depresión inducidas por la quimioterapia utilizando antagonistas de NK1 y en el asma con antagonistas del receptor NK2. En contraste, no han aparecido datos clínicos sobre los antagonistas de receptores de NK3 en la literatura hasta el año 2000. Osanetant (SR 142.801) de Sanofi-Synthelabo ha sido el primer antagonista no peptídlco potente y selectivo que ha sido identificado, descrito para el receptor de taqulqulnlna NK3 en el tratamiento potencial de la esquizofrenia, que ha sido publicado en la literatura (Current Opinión ¡n Investlgatlonal Drugs 2(7):950-956, 2001, y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decisión Resources, Inc., Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto, SR 142.801, se ha demostrado en ensayo de fase II que resulta activo sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como las alteraciones del comportamiento, el delirio, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motora sobreexcitada y el habla incoherente, pero inactivo en el tratamiento de los síntomas negativos, que son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de la memoria y la atención.

Los antagonistas del receptor neuroquinina-3 han sido descritos como útiles en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinión Ther. Patents 10(6):939-960, 2000, y Current Opinión in Investigational Drugs 2(7):950-956, 2001, y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decisión Resources, Inc., Waltham, Massachusetts), documento n° WO 2009/150110 y documento n° WO 2009/024502.

Los objetos de la presente invención son nuevos compuestos de fórmula I, su preparación, medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción, así como la utilización de compuestos de fórmula I en el control o la prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la

enfermedad de Parklnson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de déficit de atención con hlperactlvldad

(TDAH).

Las Indicaciones preferentes de uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la

enfermedad de Parklnson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de déficit de atención con hlperactlvldad

(TDAH).

Las definiciones siguientes de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquilo C2-7" se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 7 átomos de carbono, por ejemplo etilo, propilo, isopropllo, n-butllo, ¡-butilo, t-butllo y similares. Los grupos de alquilo inferior preferentes son grupos con 2 a 4 átomos de carbono.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tal como se ha definido anteriormente que se encuentra conectada con un átomo de oxígeno.

La expresión "alquilo Inferior sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido

anteriormente, en el que por lo menos un átomo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I):

en la que:

R1 es hidrógeno, halógeno ciano, alquilo C2.4O alquilo C1.5 sustituido con halógeno; n es 1, 2 ó 3; en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente,

R2 es alquilo C2.7O cicloalquilo C3-6,

R3 es el grupo:

4-X N-R5

en el que:

X es CHoN,

R5 es hidrógeno, -C(0)-alquilo C2-4, -C(0)0-alquilo C2-4, S(0)2-alquilo C2-4, -C(0)CH20-alquilo C2-4,-C(0)- CH2-CN, o es -C(0)-cicloalquilo, cicloalquilo o -CH2-cicloalquilo,

en el que los grupos cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C2-4, -CH2-0-alquilo C2-4, alcoxi C2-4, CF3, halógeno o ciano, o es -C(0)-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es -C(0)-heteroarilo o es heteroarilo o es

-C(0)-arllo o arilo, en los que los grupos heterocicloalquilo, heteroarilo o arilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, alquilo C2-4, =0, alcoxi C2.4, alquilo C1-5 sustituido con halógeno, alquilo C2.4 sustituido con hidroxl, -C(0)-CH2-N(di-alquilo C2.4), C(0)NH-alqullo C2.4, C(0)NH2, -0-C(0)-alquilo C2-4, C(0)-alquilo C2. 4, S(0)2-alqullo C2.4 o ciano,

R4 es arilo, que se sustituye opclonalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C2.4, alquilo C1.5 sustituido con halógeno, S(0)2-alquilo C2.4, ciano o con alcoxi C2.4,

o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.

2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R4 es arilo sustituido con halógeno.

3. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o 2, en el que arilo es fenilo.

4. Compuesto de fórmula la según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3,

O

la

en el que:

R1 es halógeno,

n es 1, 2 o 3, en el caso de que n sea 2 o 3, el halógeno puede ser diferente, R2es alquilo C2-7 o cicloalquilo C3.6,

R3es el grupo:

N-R

en el que:

R5 es hidrógeno, -C(0)-alqu¡lo C2.4, -C(0)0-alquilo C2.4, S(0)2-alquilo C2.4, -C(0)CH2-CN o es -C(O)- cicloalquilo,

en el que los grupos clcloalqullo se sustituyen opclonalmente con alquilo C2_4, -CH2-O-alqull0 C2_4, alcoxl

C2_4, CF3, halógeno o ciano, o es

-C(0)-heterocicloalqu¡lo o es

-C(0)-heterocicloalqu¡lo o heteroclcloalquilo, o es

-C(0)-arilo,

sustituyendo opcionalmente los grupos heterocicloalqullo, heteroarilo o arilo con halógeno, alquilo C2_4, =0, alquilo Ci_5

sustituido con halógeno, alquilo C2.4 sustituido con hidroxl, -C(0)-CH2-N(d¡alqullo C2.4), C(0)NH2, -O- C(0)-alquilo C2.4, C(0)-alqullo C2.4,

SÍO)2-alquilo C2-4 o ciano,

R4 es arilo, que se sustituye opclonalmente con halógeno, o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.

5. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en el que los compuestos son: 4-fluoro-fenll éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-d¡clorofenil)-1-[1-(1-met¡l-c¡clopropanocarbon¡l)-p¡peridín-4- carbonil]-pirrolidín-3-¡IJ-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-d¡clorofenil)-1-[1-(1-met¡l-c¡clopropanocarbon¡l)-piperidín-4- carbonil]-pirrol¡dín-3-¡IJ-¡sopropil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-d¡clorofen¡l)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbon¡l)-piperidín-4- carbonil]-pirrolidfn-3-¡IJ-¡sobutil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-d¡clorofen¡l)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-p¡peridfn-4- carbonil]-pirrolidfn-3-¡l}-ciclopropil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-d¡clorofenil)-1-[-(-metil-ciclopropanocarbon¡l)-p¡peridfn-4-

carbonil]-pirrolidfn-3-¡l}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-met¡l-ciclopropanocarbonil)-piper¡dln-4- carbonil]-pirrolidfn-3-¡IJ-et¡l-carbám¡co,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-c¡ano-p¡rim¡dfn-2-il)-piperidín-4-carbon¡l]-

pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3R,4S)-1-(5-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-

clorofenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(4-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-

carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-

[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-c¡ano-p¡razín-2-il)-piperidfn-4-carbonil]-pirrolidín-

3- il}-etil-carbámico,

4- fluoro-fenil éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-clorofen¡l)-1-[1-(6-ciano-piridazfn-3-¡l)-piperidín-4-carbon¡l]-

pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofen¡l)-1-[1-(5-ciano-pirimidín-2-il)-piperidfn-4-carbon¡l]-

pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(5-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-

clorofenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(4-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-

carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-

[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofen¡l)-1-[1-(5-ciano-pirazín-2-il)-piperidfn-4-carbonil]-pirrolidín-

3- il}-etil-carbámico,

4- fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(6-ciano-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-

pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil- 4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil- 4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4- carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4- carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4- carbonil)-pirrolidín-3-il]-iso-propil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(5'-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-

clorofenil)-pirrolidín-3-il]-isopro-pil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil- 4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-isopropil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido{(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(6-ciano-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-

pirrolidín-3-il}-isopropil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-ciano-pirazín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-

3- il}-isopropil-carbámico,

4- fluoro-fenil éster de ácido[(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-

carbonil)-pirrolidín-3-il]-iso-propil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-

carbonil)-pirrolidín-3-il]-ciclo-propil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(5'-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-

clorofenil)-pirrolidín-3-il]-ciclopropil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil- 4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-ciclopropil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(6-ciano-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-

pirrolidín-3-il}-ciclopropil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-ciano-pirazín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-

3- il}-ciclopropil-carbámico,

4- fluoro-fenil éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-

carbonil)-pirrolidín-3-il]-ciclo-propil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-fluoro- fenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(5'-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-fluoro- fenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido etil-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-(5'-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-

[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirro-lidin-3-il]-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(5'-Acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-fluoro- fenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

ferc-butil éster de ácido 4-{(3R,4S)-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-[etil-(4-fluoro-fenoxicarbonil)-amino]-pirrolidín-

1-carbonil}-piperidín-1-carboxilic ácido

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-

[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5'-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(6'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-

[1,3']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(4'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-

[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-

[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil- 4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,4-

difluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(5'-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,4-

difluorofenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-difluoro-fenil)-1-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(6'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,4-

difluorofenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-difluoro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(4'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,4-

difluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-difluoro-fenil)-1-(5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4- carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-difluoro-fenil)-1-(5'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4- carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil- carbámico, 4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(6-ciano-piridazín-3-il)- piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(6-ciano-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4-difluoro-fenil)- pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(5'-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-cloro-3- fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(5'-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,4- difluorofenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(5-ciano-pirazín-2-il)-piperidín-4-carbonil]- pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(5-ciano-pirazín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4-difluoro-fenil)- pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5'-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-carbon-il)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-difluoro-fenil)-1-(5'-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolid-in-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(3-metil-oxetán-3-carbonil)-piperidín-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(3,3-difluoro-ciclobutanocarbonil)- piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)- pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclobutanocarbonil)- piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(3-fluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil)- piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido{(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)- piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidín- 4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(2,2-dimetil-tetrahidropirán-4-carbonil)-

piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(5-trifluorometil-piridín-2-carbonil)-

piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(5-fluoro-piridín-2-carbonil)-piperidín-4-

carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(4-ciano-benzoil)-piperidín-4-carbonil]-

pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(4-fluoro-benzoil)-piperidín-4-carbonil]-

pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(5-trifluorometil-pirazín-2-carbonil)-

piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[1-(6-ciano-piridín-3-carbonil)-piperidín-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]- etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(1-metanosulfonil-piperidín-4-carbonil)- pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-etil-

carbámico,

4-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-[5'-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,2']bipiridinil-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

2-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(3-metil-oxetán-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]- pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

2-fluoro-fenil éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-

carbon¡l]-p¡rrolidín-3-ilJ-et¡l-carbám¡co,

2- fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-trifluoromet¡l-piridín-2-carbon¡l)-piper¡dfn-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-

3- ¡l]-etil-carbámico,

4- fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofen¡l)-1-[1-(3-met¡l-oxetán-3-carbon¡l)-plper¡dín-4-carbon¡l]- plrrolldín-3-IIJ-etil-carbámlco,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofen¡l)-1-[1-(3-fluoro-c¡clobutanocarbon¡l)-p¡perldín-4-carbon¡l]- plrrolldín-3-IIJ-etil-carbámlco,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofen¡l)-1-[1-(3,3-d¡fluoro-c¡clobutanocarbon¡l)-plper¡dín-4- carbonil]-pirrolidfn-3-¡l}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(3-metox¡-c¡clobutanocarbonll)-p¡per¡dín-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(2-ciano-acetil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}- etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4RH-(4-clorofenil)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidln-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-piperidln-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil)-piperidln-4-

carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín-4-carbonil]- pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(2,2-dimetil-tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metoximetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-

carbon¡l]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-trifluorometil-piridln-2-carbonil)-piperidln-4-

carbonil]-p¡rrolidín-3-il}-et¡l-carbám¡co,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofen¡l)-1-[1-(5-fluoro-p¡ridín-2-carbonil)-piperidín-4-carbonil]- pirrolidín-3-IIJ-etll-carbámlco,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofen¡l)-1-[1-(6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]- pirrolidín-3-IIJ-etll-carbámlco,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofen¡l)-1-[1-(1-isopropil-6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4- carbonil]-pirrolidín-3-il}-et¡l-carbám¡co,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(-isopropil-6-oxo-piperidln-3-carbonil)-

pirrolidín-3-il]-etil-carbám¡co,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-difluoro-fen¡l)-1-[1-((S)-4-oxo-azetidín-2-carbonil)-piperidln-4-

carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-difluoro-fenil)-1-[1-(6-oxo-piperidln-3-carbonil)-piperidln-4-

carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[5-(1-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil- 4-ca rbo n i l]-p i rro I id í n-3-i l}-eti l-ca rbá mi co,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-1-(5-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-

cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipirid¡nil-4-

carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-1-(5-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-

clorofenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(5-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4- carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-1-(5-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,4- diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(5-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-

[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-1-(5-carbamo¡l-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,4- diclorofenil)-pirrolidfn-3-¡l]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-1 -(5-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,4- diclorofenil)-pirrolidfn-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-1-(5-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(5-cloro-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H- [1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidfn-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ác¡do[(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-1-(5-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-

[1,2]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidfn-3-il]-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ác¡do[(3S,4R)-1-(5-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]b¡plr¡d¡n¡l-4-carbonil)-4-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-et¡l-carbám¡co,

4-fluoro-fenil áster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-((S)-4-oxo-azetidín-2-carbon¡l)-piper¡dín-4-

carbonil]-pirrolidín-3-il}-etil-carbámico,

4-fluoro-fenil áster de ácido [(3S,4R)-1 -[5-(2-dietilamino-acetil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2]bipiridinil-4- carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-etil-carbámico o

4-{(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[et¡l-(4-fluoro-fenox¡carbonil)-amino]-pirrolidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrah¡dro-2H- [1,2]bipiridinil-5-il áster de ácido acético.

6. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según las reivindicaciones 1 comprendiendo el procedimiento:

a) acoplar un compuesto de fórmula II:

a 5,

con un cloruro de carbamoilo, cloruro ácido o ácido carboxílico adecuado, proporcionando un compuesto de fórmula I:

en la que los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 son según la reivindicación 1 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o b) acoplar un compuesto de fórmula III:

con un cloroformato correspondiente, anhídrido ácido o una mezcla de trifosgeno y el alcohol o la amina correspondiente, proporcionando un compuesto de fórmula I:

en la que los sustituyeles R1, R2, R3 y R4son tal como se define en la reivindicación 1 y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la utilización como sustancia

terapéuticamente activa.

8. Medicamento que contiene uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Medicamento según la reivindicación 8 para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).

10. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de

medicamentos destinados al tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH).