Derivados de oxazina y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurológicos.

Un compuesto de la fórmula**Fórmula**

en la cual

R1 es hidrógeno,

ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8);

R2 es un grupo arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)- alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2-8) y un grupo cicloalquilo (C3-8), arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G2, grupo G2 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi, alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)- alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8) y alquinilo (C2-8);

R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8);

si

R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8);

y

R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8), halógeno-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alcoxi (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alcoxi (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquiltio (C1-8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2- 8);

o

R4 y R5, tomados juntos, son -C(H)≥C(H)-C(H)≥C(H)- o un grupo alquileno (C1-8), en el grupo alquileno (C1-8) que 1 o 2 miembros del anillo -CH2- opcionalmente se reemplazan con miembros del hetero anillo independientemente seleccionados del grupo, que consiste en -N(H)-, -N[alquilo (C1-8)]-, -O-, -S-, -S(≥O)- o - S(≥O)2-;

R6 es hidrógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), hidroxi-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8), mercaptoalquilo (C1-8), alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8), amino-alquilo (C1-8), N-alquilo (C1-8)amino-alquilo (C1-8), N,N-di-[alquilo (C1- 8)]amino-alquilo (C1-8) con dos fracciones alquilo (C1-8) idénticas o diferentes en la fracción N,N-di-[alquilo (C1- 8)]amino, alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2-8);

E1 es -C(R7)(R8)- o -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-;

E2 es -C(R11)(R12)- o -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-;

si

cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);

o

R7 y R8, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-;

si

cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);

o

R9 y R10, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-;

si

cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);

o

R11 y R12, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; y

si

cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C1-8), halógeno-alquilo (C1-8), alcoxi (C1-8)-alquilo (C1-8) y alquiltio (C1-8)-alquilo (C1-8);

o

R13 y R14, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-,

en forma libre o en forma de sal.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/060718.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: VEENSTRA, SIEM, JACOB, NEUMANN, ULF, SCHAEFER, MICHAEL, DR., TINTELNOT-BLOMLEY,MARINA, HURTH,KONSTANZE, RUEEGER,HEINRICH, FREDERIKSEN,Mathias, HOLZER,PHILIPP, BADIGER,SANGAMESH, CHEBROLU,MURALI, LUEOEND,RAINER MARTIN, MACHAUER,RAINER, MOEBITZ,HENRIK, RAMOS,RITA, VOEGTLE,MARKUS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/5377 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61K31/553 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D265/30 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensadas con otros ciclos.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2534315_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de oxazina y su uso como inhibidores de BACE para el tratamiento de trastornos neurológicos

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo devastador. Sus formas esporádicas afectan a una población de edad avanzada (un fuerte aumento de la incidencia a > 75 años), además, hay varias formas familiares con una aparición de la enfermedad en la cuarta o quinta década de la vida. Patológicamente, se caracteriza por la presencia de placas seniles extracelulares y ovillos neurofibulares intracelulares en los cerebros de los pacientes. El constituyente principal de las placas seniles son péptidos amiloides de 4 kDa, pequeños. Ellos son generados por el procesamiento proteolítico de una proteína transmembrana grande, la proteína precursora de amiloide (APP). La escisión de APP por la beta-secretasa (BACE-1) libera el fragmento de APP-beta soluble, mientras que el termlnal-C largo de 99-aminoácidos permanece anclado a la membrana. Este fragmento termlnal-C, posteriormente es procesado proteolíticamente por la gamma-secretasa (un complejo multienzlma de la membrana) para generar los péptidos amiloides de diversas longitudes, predominantemente aminoácidos de 4 y 42 de longitud (Hardy J, Selkoe DJ (22) Science; 297 (558):353-356).

Si, en condiciones patológicas, la generación de estos péptidos se produce a una tasa mayor, o si su eliminación del cerebro se altera, el aumento de concentraciones del péptido amiloide del cerebro conduce a la formación de oligómeros, fibrillas y eventualmente placas (Farris W, et al (27) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251). Se ha demostrado, que la deposición de péptidos amiloides y placas en el cerebro es el primer evento medible en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, y que es el desencadenante de la pérdida de sinapsis, los contactos sinópticos, y las neuronas (Grimmer T, et al (29) Neurobiology of Aging; 3 (12):192-199). La atrofia cerebral causada por la pérdida masiva de neuronas es seguida por alteraciones en la cognición, la memoria, la orientación y la capacidad de realizar las tareas de la vida diaria, i.e., la demencia clínicamente manifiesta (Okello A, et al (29) Neurology; 73 (1):754-76).

BACE-1, también conocida como Asp2 o Memapsina 2, es una proteasa aspártica transmembrana altamente expresada en las neuronas. Se co-localiza con su sustrato de APP en compartimentos endocíticos y de Golgi (Willem M, Lammich S, Haass C (29) Semin.Cell Dev.Biol; 2 (2):175-182). Estudios de knock-out en ratones han demostrado la ausencia de formación de péptidos amiloides, mientras que los animales están sanos y fértiles (Ohno M, et al (27) Neurobiol.Dis.; 26 (1): 134-145). La ablación genética de BACE-1 en ratones que sobreexpresan APP ha demostrado ausencia de la formación de placa, y el reverso de déficits cognitivos (Ohno M, et al (24) Neuron; 41 (1):27-33). Los niveles BACE-1 son elevados en los cerebros de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer esporádica (Hampel H, Shen Y (29) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12).

En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inhibición de BACE-1, puede ser una estrategia terapéutica favorable para la enfermedad de Alzheimer.

El documento WO 28/133273 describe composiciones farmacéuticas que reducen la producción de la proteína beta amiloide y que son útiles como un agente para tratar la enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de proteína beta amiloide, especialmente la enfermedad de Alzheimer.

El documento EP 1 942 15 describe un compuesto que reduce la producción de la proteína beta amiloide y que es útil como un agente para tratar la enfermedad inducida por la producción, secreción y/o deposición de la proteína beta amiloide.

La presente invención se refiere a derivados de oxazina novedosos que tienen actividad inhibidora de BACE, a su preparación, a su uso médico y a los medicamentos que los comprenden.

Más particularmente, en un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde

Ri es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci-8), halógeno-alquilo (Ci-s), alcoxi (Ci-8), halógeno-alcoxi (Ci-s), alquiltio (C-i-s), halógeno-alquiltio (Ci_s), alcoxi (Ci-s)-alquilo (Ci-s), alcoxi (Ci-8)-alcoxi (Ci-8), alcoxi (Ci-8)-alquiltio (Ci-s), alquiltio (Ci.8)-alquilo (Ci_s), alquiltio (Ci_8)-alcox¡ (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alquiltio (Ci_8), alquenilo (C2-8), o alquinilo (C2.

R2 es un grupo arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G-i, grupo Gi que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci.8), hidroxi, alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci_8), alquiltio (Ci.8), halógeno-alquiltio (Ci_8), alcoxi (Ci.8)-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci_8)-alcoxi (Ci_8), alcoxi (Ci.8)-alquiltio (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci_8), alquiltio (Ci_8)- alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci.8)-alquiltio (Ci_8), alquenilo (C2-8), alquinilo (C2.8) y un grupo cicloalquilo (C3-8), arilo, 1 heteroarilo o no aromático, heterociclilo G2, grupo G2 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci_8), hidroxi, alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci_8), alquiltio (Ci_8), halógeno-alquiltio (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alcoxi (Ci.8), alcoxi (Ci-8)-alquiltio (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci.8), alquiltio (Ci_8)-alcox¡ (Ci_8), alquiltio (Ci_8)- alquiltio (Ci.8), alquenilo (C2.8) y alquinilo (C2.8);

R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci_8), halógeno-alquiltio (Ci_8), alcoxi (C-|.8)-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alcox¡ (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alquiltio (Ci.8), alquiltio (Ci.8)-alquilo (Ci.8), alquiltio (C-|.8)-alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci_8)-alquiltio (Ci.8), alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2. 8);

si

R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci_8), halógeno-alquiltio (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alcoxi (Ci_8), alcoxi (Ci.8)-alquiltio (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alcox¡ (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alquiltio (Ci_8), alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2. s); y

Rs es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci.8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci_8), alquiltio 25 (Ci.8), halógeno-alquiltio (Ci-8), alcoxi (Ci.8)-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alcoxi (Ci-8), alcoxi (Ci-8)-alquiltio (Ci-8),

alquiltio (Ci.8)-alquilo (Ci_8), alquiltio (Ci_8)-alcox¡ (C-i_8), alquiltio (Ci.8)-alquiltio (Ci.8), alquenilo (C2_8), o alquinilo (C2. 8);

O

R4 y Rs, tomados juntos, son -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- o un grupo alquileno (Ci_8), en el grupo alquileno (Ci_8) que 1 o 3 2 miembros del anillo -CH2- opcionalmente se reemplazan con miembros del hetero anillo independientemente

seleccionados del grupo, que consiste en -N(H)-, -N[alquilo (Ci.8)]-, -O-, - S-, -S(=)- o -S(=)2-;

Re es hidrógeno, alquilo (C-i_8), halógeno-alquilo (C-|.8), hidroxi-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alquilo (Ci.8), mercapto- alquilo (Ci.8), alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci-8), amino-alquilo (Ci_8), N-alquilo (Ci.8)amino-alquilo (Ci.8), N,N-di-[alquilo (Ci. sjjamino-alquilo (Ci_8) con dos fracciones alquilo (Ci^) idénticas o diferentes en la fracción N,N-di-[alquilo (Ci. 35 8)]amino, alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2.8);

E1 es -C(R7)(R8)- o -C(R7)(R8)-C(R9)(Rio)-;

E2 es -C(Rh)(Ri2)- o -C(Rii)(Ri2)-C(Ri3)(Ri4)-;

si

cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, 4 alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alquilo (Ci_8) y alquiltio (Ci.8)-alquilo (Ci-8);

g

R7 y R8, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; si

cada uno de Rg y R1 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, 45 alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alquilo (Ci_8) y alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci-8);

o

R9 y Río tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; si

cada uno de Rn y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, halógeno (Ci.8)-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci-s)-alquilo (Ci_8) y alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci_8);

R11 y R12, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; y si

cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C-i-s), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci-8)-alquilo (Ci_8) y alquiltio (C-|.8)-alquilo (Ci_8);

o

R13... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

**(Ver fórmula)**

en la cual

Ri es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C-i-s), halógeno-alquilo (C-i-s), alcoxi (C-i-s), halógeno-alcoxl (Ci-s), alquiltio (Ci-s), halógeno-alquiltio (Ci-s), alcoxi (Ci-s)-alquilo (C-i-s), alcoxi (Ci-8)-alcox¡ (C-i-s), alcoxi (C-i-sj-alquiltlo (Ci-s), alquiltio (Ci-s)-alquilo (Ci-s), alquiltio (Ci-8)-alcox¡ (Ci-s), alquiltio (Ci-8)-alquiltio (Ci-s), alquenilo (C2-8), o alqulnilo (C2.

8);

R2 es un grupo arllo, heteroarllo o no aromático heterociclilo G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyeles seleccionados Independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (Ci.8), halógeno-alquilo (Ci.8), hldroxl, alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxl (Ci.8), alquiltio (Ci-s), halógeno-alquiltio (Ci.8), alcoxi (Ci-8)-alquilo (Ci-s), alcoxi (Ci.8)-alcox¡ (Ci_8), alcoxi (C1.8)-alquilt¡o (Ci-s), alquiltio (Ci-s)-alquilo (Ci-s), alquiltio (C-|.8)- alcoxi (Ci-a), alquiltio (Ci.8)-alqullt¡o (Ci_8), alquenilo (C2-8), alqulnilo (C2-8) y un grupo cicloalqullo (C3-8), arilo, heteroarilo o no aromático heterociclilo G2, grupo G2 que es opclonalmente sustituido por 1 a 4 sustituyeles seleccionados Independientemente del grupo, que consiste en ciano, halógeno, alquilo (Ci-8), halógeno-alquilo (Ci_8), hldroxl, alcoxi (Ci_8), halógeno-alcoxi (Ci-s), alquiltio (Ci_8), halógeno-alquiltio (Ci_8), alcoxi (Ci.8)-alquilo (Ci-s), alcoxi (Ci-8)-alcox¡ (Ci-s), alcoxi (Ci_8)-alquiltio (Ci-s), alquiltio (C1 _8)-alquilo (C1 _8), alquiltio (Ci.8)-alcox¡ (Ci-s), alquiltio (Ci.8)- alquiltio (Ci-8), alquenilo (C2-8) y alqulnilo (C2-8);

R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci.8), halógeno-alquilo (Ci-s), alcoxi (Ci.8), halógeno-alcoxi (Ci-s), alquiltio (C1-8), halógeno-alquiltio (Ci-s), alcoxi (Ci-8)-alquilo (Ci-8), alcoxi (Ci-8)-alcox¡ (Ci-s), alcoxi (Ci-8)-alqu¡ltio (Ci-s), alquiltio (Ci.8)-alqullo (C-|.8), alquiltio (Ci.8)-alcoxi (Ci_8), alquiltio (Ci.8)-alqu¡lt¡o (Ci_8), alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2. 8);

si

R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci-8), halógeno-alquilo (Ci-8), alcoxi (Ci-8), halógeno-alcoxi (Ci-8), alquiltio (Ci_8), halógeno-alquiltio (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alquilo (Ci.8), alcoxi (Ci.8)-alcox¡ (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alquilt¡o (Ci_8), alquiltio (Ci-s)-alquilo (Ci_8), alquiltio (Ci.8)-alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci.8)-alquiltio (Ci.8), alquenilo (C2.8), o alqulnilo (C2. a);

y

Rs es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci.8), halógeno-alcoxi (Ci.8), alquiltio (Ci.8), halógeno-alquiltio (Ci.8), alcoxi (Ci_8)-alqu¡lo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alcoxi (Ci-8), alcoxi (Ci.8)-alquilt¡o (Ci_8), alquiltio (Ci-s)-alquilo (Ci-8), alquiltio (Ci_8)-alcox¡ (Ci.8), alquiltio (Ci_8)-alquiltio (Ci.8), alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2. 8);

o

R4y Rs, tomados juntos, son -C(H)=C(H)-C(H)=C(H)- o un grupo alquileno (Ci.8), en el grupo alquileno (Ci_8) que 1 o 2 miembros del anillo -CH2- opcionalmente se reemplazan con miembros del hetero anillo independientemente seleccionados del grupo, que consiste en -N(H)-, -N[alquilo (Ci_8)]-, -O-, -S-, -S(=)- o - S(=)2-;

Re es hidrógeno, alquilo (Ci_8), halógeno-alquilo (Ci_8), hldroxl-alqullo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alqu¡lo (Ci_8), mercapto- alqullo (Ci_8), alquiltio (Ci.8)-alqu¡lo (Ci_8), amino-alquilo (Ci_8), N-alqu¡lo (Ci.8)amino-alquilo (Ci_8), N,N-di-[alquilo (Ci.

s)]amino-alquilo (Ci_8) con dos fracciones alquilo (C143) idénticas o diferentes en la fracción N,N-di-[alquilo (C-i. sjjamino, alquenilo (C2.8), o alquinilo (C2.8);

Ei es -C(R7)(R8)- o -C(R7)(R8)-C(R9)(Rio)-;

E2 es -C(Rii)(Ri2)- o -C(Rii)(Ri2)-C(Ri3)(Ri4)-;

si

cada uno de R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C-i-s), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci_8)-alquilo (Ci_8) y alquiltio (Ci_8)-alquilo (C1 _8);

o

R7 y R8, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; si

cada uno de Rg y R1 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci-8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci-s)-alquilo (Ci-8) y alquiltio (Ci-s)-alquilo (Ci-8);

o

R9 y R1, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; si

cada uno de Rn y R12 se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci-8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci-8)-alquilo (Ci_8) y alquiltio (Ci.8)-alquilo (Ci_8);

o

R11 y R12, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-; y si

cada uno de R13 y R-m se selecciona independientemente del grupo, que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (Ci.8), halógeno-alquilo (Ci_8), alcoxi (Ci-8)-alquilo (Ci_8) y alquiltio (Ci_8)-alquilo (Ci_8);

o

R13 y R14, tomados juntos, son oxo o -CH2-CH2-, en forma libre o en forma de sal.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en forma libre o en forma de sal, en donde R1 es hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en forma libre o en forma de sal, en donde R2 es un grupo arilo o heteroarilo G1, grupo G1 que es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquilo (Ci_8), y halógeno-alquilo (C-i. s).

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en forma libre o en forma de sal, en donde R3 es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en forma libre o en forma de sal, en donde R6 es alquilo (Ci_8) o halógeno-alquilo (Ci_8).

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en forma de sal, en donde R6 es dl-fluorometilo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en forma libre o en forma de sal, en donde E1 es -CH2-.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en forma libre o en forma de sal, en donde E2 es -CH2-.

9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, el cual se selecciona de:

[3-(5-Am¡no-3-metil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fenil]-amida del ácido furan-2-carboxílico;

[3-(5-Am¡no-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-plr¡d¡na-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dnhidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-am¡da del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-((S)-5-Amino-3-metil-3,6-dnhidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 3-fluoro-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amlno-3-metll-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amlno-3-metll-3,6-d¡hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-((3-trifluorometil-pirazol-1-il)-pirazina-2- carboxílico;

[3-(5-Amlno-3-metll-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenll]-amlda del ácido 5-((3-metil-pirazol-1-il)-pirazina-2- carboxílico;

[3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-ll)-fen¡l]-am¡da del ácido 3-cloro-5-trlfl uorometil-pi ridina-2-

carboxílico;

[3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-ll)-fen¡l]-am¡da del ácido 5-metoxl-plraz¡na-2-carboxíl¡co; [3-(5-Am¡no-3-metil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-hldrox¡-p¡razlna-2-carboxíl¡co; [3-(5-Am¡no-3-metil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-¡l)-fen¡l]-amida del ácido 5-cloro-p¡rld¡na-2-carboxíl¡co; [3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-¡l)-fen¡l]-am¡da del ácido 5-trifluoromet¡l-p¡r¡dina-2-carboxílico; [3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-¡l)-fen¡l]-am¡da del ácido 5-trifluoromet¡l-furan-3-carboxílico; N-[3-(5-Am¡no-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fen¡l]-4-bromo-benzam¡da;

[3-(5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-piridina-2-carboxílico; N-[3-(5-Am¡no-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxaz¡n-3-¡l)-fenil]-n¡cot¡nam¡da;

[3-((R)-5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡hldro-2H-[1,4]oxazin-3-¡l)-fen¡l]-am¡da del ácido 5-bromo-3-met¡l-p¡rld¡na-2-carboxíl¡co; [3-((R)-5-Amino-3-met¡l-3,6-d¡hldro-2H-[1,4]oxazin-3-¡l)-fen¡l]-am¡da del ácido 5-metox¡-p¡rid¡na-2-carboxíl¡co;

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-cloro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2- carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-trifl uorometil-piridin a-2-carboxí lico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometil-piridina-2- carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-metil-pi ridi na- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-trifluorometil- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-trifluorometil-pi ridi na- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-piridina-2- carboxílico;

[3-(5-Amino-3-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-clo ro-pi ri di n a-2-

carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromofenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-5-bromo-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2- carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-

piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-

piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-

bromo-piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluoro-metil-3,6-di-hidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5- metoxi-piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-di-metil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-

ciano-pirimidina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-

bromo-pirimidina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluoro-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-

ciano-piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3,6-dimetil-6-trifluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2- metoxi-etoxi)-pirazina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido ciano- piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6S)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido ciano- piridina-2-carboxílico;

[3-((3R,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico;

[3-((3S,6R)-5-Amino-3-difluorometil-6-metil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo- piridina-2-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina- 2-carboxílico;

[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H- carboxílico;

[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H- carboxílico;

[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H- piridina-2-carboxílico;

[5-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2l carboxílico;

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 carboxílico;

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 carboxílico;

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1

[3-(5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 trideuterometil-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-fluorometil-3,6-dihidro-2H-[1 piridina-2-carboxílico;

[3-((S)-3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1 ,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

[3-((S)-3-Amino-5-difluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1 ,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

[3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2- carboxílico;

[3-(3-Amino-5-trifluorometil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

N-(3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-1,4-oxazepin-5-il)-4-fluorofenil)-5-cloropicolinamida;

[3-(3-Amino-6,6-difluoro-5-metil-2,5,6,7-tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida

del ácido 5-bromo-3-metil-piridina- del ácido 5-cloro-3-metil-piridina-2- del ácido 5-cloro-4.6-dideutero-3- del ácido 5-bromo-3-hidroxi- del ácido 5-bromo-3-metoxi-

[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluorofenil]-amida

del

ácido

5-bromo-piridina-2-

[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluorofenil]-amida

del

ácido

5-ciano-piridina-2-

[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida

del

ácido

5-bromo-3-metoxi-

[1,4]oxazin-3-il)-2,4-difluoro-fenil]-amida

del

ácido

5-bromo-3-hidroxi-

H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida

del

ácido

5-cloro-piridina-2-

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del

ácido

5-bromo-piridina-2-

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; ,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2-

,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-carboxílico; ,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metil-piridina-2-

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2-etiloxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi-piridina-2-

carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxi-piridina-2-

carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-piridina-2-

carboxílico;

[3-(5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-dicloro-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-difluoro-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-4.6-dideutero-3- trideuterometil-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-4.6-dideutero- 3-trideuterometil-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-cloro-

piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-hidroxi- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-etoxi-pi ridina-2-

carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-pirimidina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-pirazina- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2-difluoro-etoxi)- pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2,2,2-trifluoro-etoxi)- pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 4-bromo-furan-2-

carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 2-etiloxazol-4- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometil-piridina- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3difluorometil-3,6-dihidro-2H [1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-2 carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-hidroxi-piridazina-3- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)- pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-Fluoro-etoxi)- pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometoxi- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-fluorometoxi-piridina- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-fluoro-piridina- 2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metil-1 H-pirazol-3- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-metil-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-hidroxi-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-diydro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-4.6-dideutero-3- trideuterometil-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 2-metil-tiazol-4-

carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluorofenil]-amida del ácido 5-metil-tiazol-2-

carboxílico;

[3-(3-Am¡no-6,6-difluoro-5-met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro-[1 ,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fen¡l]-amida del ácido 3-cloro-5- trifluorometil- piridina-2-carboxílico;

[3-(3-Am¡no-6,6 difluoro-5-metil-2,5,6,7 tetrahidro-[1,oxazepin-5-il)-4 fluoro-fenil]-amida del ácido 5-bromo-3-metoxi- piridina-2-carboxílico;

[3-(3-Am¡no-6,6-difluoro-5 met¡l-2,5,6,7-tetrah¡dro[1,oxazepin-5-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-ciano-piridina-2-

carboxílico;

Tert-butil áster del ácido ((R)-5-difluorometil-5-{5-[(5-etil-p¡ridina-2-carbonil)-amino]-2-fluoro-fenil}-5,6-dihidro-2H-

[1,4]oxazin-3-il)-carbámico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-metoxi-

piridi na-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 6-oxo-1,6-dihidro-

pi ridi na-3-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1-etil1H-imidazol-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-cloro-3-hidroxi-

pi ridi na-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-isopropoxi-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-etoxi-pirazina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-dihidro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 1,5-dimetil-1H- [1,2, tri azol -4-ca r boxí Meo;

[3-((R)-5-Am¡no-3-difluorometil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-metoxi-3-metil- pirazina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Am¡no-3-difluorometil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-difluorometoxi-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fen¡l]-am¡da del ácido 5-fluorometoxi-3-metil- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-difluorometil-3,6-d¡h¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)-3- metil-pirazma-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-d¡fluorometil-3,6-dih¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3,5-dimetoxi-piridina-2- carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-d¡fluorometil-3,6-dih¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 5-((2-metoxi-etoxi)- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-d¡fluorometil-3,6-dih¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-fluoro-5-(2-metoxi- etoxi)-piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-d¡fluorometil-3,6-dih¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fen¡l]-am¡da del ácido 3-cloro-5-metoximetil- piridina-2-carboxílico;

[3-((R)-5-Amino-3-d¡fluoromet¡l-3,6-dih¡dro-2H-[1,4]oxazin-3-il)-4-fluoro-fenil]-amida del ácido 3-cloro-5-fluorometoxi- piridina-2-carboxílico;

y las sales de estos farmacéuticamente aceptables.

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo y un diluyente o portador farmacéutico.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente

aceptable, para uso como un medicamento.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria, una neuropatía amiloide o Enfermedad de Alzheimer.

13. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las

Reivindicaciones 1 a 9, o una sal de estos farmacéuticamente aceptable, y al menos otro ingrediente farmacéutico activo.


 

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