Derivados de isoxazol-piridina.

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula**

en la que

X es O o NH;

R1 es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo, cada uno está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 halógenos, R2 es H o CH3 o CF3;

R3 y R6 son H, halógeno, CN o alquilo C1-7;

R4 es -C(O)-NRbRc, en el que Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos forman un resto heterociclilo, opcionalmente sustituido por uno o más A;

R5 es H, CF3, benciloxi, tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido por un metilo, -C(O)-NRbRc, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son H o morfolinilo;

A es hidroxi, oxo, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, halógeno o CN;

en el que el término "resto heterociclilo" indica un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado, monovalente, monocíclico de 3 a 7 eslabones o bicíclico de 9 ó 10 eslabones, en el que uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono del anillo se han reemplazado por N, O o S y el punto de unión se halla en el anillo saturado o parcialmente insaturado de dicho sistema de anillo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de isoxazol-piridina

La presente invención se refiere a isoxazol-piridina derivados que presentan una gran afinidad y selectividad para los sitios de fijación del receptor GABA A a5, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles como mejoradores cognitivos o para el tratamiento de trastornos cognitivos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.

En particular, la presente invención se refiere a derivados de isoxazol-piridina de la fórmula I

en la que X, de R1 a R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

Los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutirico (GABA), se dividen en dos grupos principales: (1) los receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de receptores de canales iónicos controlados por ligandos (ligand-gated) y (2) los receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores fijados sobre la protema G. El complejo de receptor GABA A, que es un polímero proteico heteropentamérico fijado sobre membrana, se compone principalmente de las subunidades a, B y y.

Hasta el momento presente se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades de receptores GABA A. Se necesitan tres tipos de subunidades (a, B y y) para construir los receptores GABA A recombinantes, que imitan en alto grado las funciones bioquímicas, electrofísicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos, obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existen indicios muy fundados de que el sitio de fijación de la benzodiazepina está situado entre las subunidades a y y. Entre los receptores GABA A recombinantes, el a1B2y2 imita muchos efectos de los subtipos clásicos de tipo I BzR, mientras que los canales iónicos a2B2y2, a3B2y2 y a5B2y2 se denominan tipo II BzR.

McNamara y Skelton han publicado en Psychobiology 21, 101-108 que el agonista inverso B-CCM de receptor de benzodiazepina mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, el B-CCM y otros agonistas inversos de receptores de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su utilización como agentes mejoradores de conocimiento en los humanos. Además, estos compuestos no son selectivos de las subunidades de receptores GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o totalmente de un receptor GABA A a5, que esté relativamente faltado de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3, podrá utilizarse para fabricar un medicamento que sea útil para mejorar la cognición y presente una actividad proconvulsiva reducida o nula. Es posible además utilizar los agonistas inversos de GABA A a5 que no estén libres de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A cd y/o a2 y/o a3 pero que sean funcionalmente selectivos de las subunidades que contienen el a5. Con todo, son preferidos los agonistas inversos que son selectivos de las subunidades GABA A a5 y además están relativamente exentos de actividad para los sitios de fijación de los receptores GABA A cd, a2 y a3.

Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la obtención de los compuestos recién mencionados, los medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos recién mencionados para el control o la prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos del tipo mencionado anteriormente y para la fabricación de los medicamentos correspondientes.

La indicación más preferida con arreglo a la presente invención es la enfermedad de Alzheimer.

En el documento WO 2006/037480 se describen derivados éter sustituidos por hexafluorisopronanol, que son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer.

En WO 2004/024691 se describen derivados de piridina, de los que se afirma que son útiles para el tratamiento entre otros de trastornos cognitivos, por ejemplo de la enfermedad de Alzheimer.

En WO 2007/039389 se describen derivados amida de ácidos aril-isoxazol-4-carbonil-pirrol-2-carbox[licos, de los que se ha constatado que tienen afinidad y selectividad para los sitios de fijación del receptor GABA A a5 y que podrían ser útiles como intensificadores cognitivos o para el tratamiento de trastornos cognitivos, por ejemplo de la enfermedad de Alzheimer.

Las definiciones siguientes de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican a los términos en cuestión con independencia de si aparecen solos o en combinación.

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo y similares. Son preferidos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "haloalquilo C1.7" o "alquilo C1.7 opcionalmente sustituido por halógeno" indica un grupo alquilo C1.7 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia por flúor o cloro, con preferencia especial por flúor. Los ejemplos de haloalquilo C1.7 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o más átomo(s) de Cl, F, Br o I, en particular uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, así como aquellos grupos que se mencionan específicamente en los ejemplos que siguen. Entre los grupos haloalquilo C1.7 preferidos están el difluor- o trifluor-metilo o -etilo.

El término "hidroxi-alquilo C1.7" o "alquilo C1.7 opcionalmente sustituido por hidroxi" indica un grupo alquilo C1.7 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxi-alquilo C1-7 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o más grupo(s) hidroxi, en particular por uno, dos o tres grupos hidroxi, con preferencia por un grupo hidroxi, así como aquellos grupos que se mencionan en los ejemplos que siguen.

El término "ciano-alquilo C1.7" o "alquilo C1.7 opcionalmente sustituido por ciano" indica un grupo alquilo C1.7 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo ciano. Los ejemplos de hidroxi-alquilo C1.7 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o más grupo(s) ciano, con preferencia por uno, dos o tres y con mayor preferencia por un grupo ciano, así como los grupos que se ilustran específicamente en los ejemplos que siguen.

El término "alcoxi" indica un grupo -O-R, en el que R es alquilo ya definido antes.

El término "arilo" indica un sistema de anillo carbocíclico aromático monovalente, con preferencia el fenilo o naftilo y con mayor preferencia el fenilo. El arilo está opcionalmente sustituido del modo que aquí se describe. Si no se indican más cosas, el fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más, en particular por 1, 2 ó 3, y con mayor preferencia por 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, ciano-alquilo C1-7, haloalcoxi C1-7 o cicloalquilo C3-7.

El término "aromático" significa aromático en el sentido de la regla de Hückel. Una molécula cíclica cumple la regla de Hückel cuando el número de sus electrones tt es igual a 4n + 2, siendo n el número cero o cualquier número entero positivo.

El término "halo" o "halógeno" indica cloro, yodo, flúor o bromo.

El término "haloalcoxi C1-7" indica un grupo alcoxi C1-7 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Los ejemplos de haloalcoxi C1-7 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituido por uno o más átomo(s) de Cl, F, Br o I, en particular uno dos o tres átomos de flúor o cloro, así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Entre los grupos haloalcoxi C1-7 preferidos están el difluor- o trifluor-metoxi o -etoxi sustituidos del modo indicado antes, con preferencia el -OCF3.

El término "cicloalquilo" indica un resto hidrocarburo cíclico,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

en la que

X esOoNH;

R1 es fenllo, plrldlnilo, o plrlmldlnllo, cada uno está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 halógenos,

R2 es H o CH3 o CF3;

R3 y R6 son H, halógeno, CN o alquilo C1.7;

R4 es -C(0)-NRbRc, en el que Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos forman un resto heterociclilo, opcionalmente sustituido por uno o más A;

R5 es H, CF3, benciloxl, tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido por un metilo, -C(O)-NRbR0, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son Fl o morfolinilo;

A es hidroxi, oxo, alquilo C1.7, alcoxl C1.7, haloalquilo C1.7, hidroxialquilo C1.7, halógeno o CN; en el que el término "resto heterociclilo" indica un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado, monovalente, monocíclico de 3 a 7 eslabones o bicíclico de 9 ó 10 eslabones, en el que uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono del anillo se han reemplazado por N, O o S y el punto de unión se halla en el anillo saturado o parcialmente ¡nsaturado de dicho sistema de anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es metilo o trifluormetilo.

3. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R3 es H, CN o metilo.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que R6 es H, Bro metilo.

5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que el resto heterociclilo de R4 se elige

entre morfolinilo, tlomorfollnllo, 5,6,7,8-tetrah¡dro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo y 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]- pirimidinilo, opclonalmente sustituidos por uno o más A.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que R5 es H o CF3.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que R5 es H o CF3; R3 y R6 son H, halógeno, CN o alquilo C1.7.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, dicho compuesto es la (1,1-dioxo-1A6- tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-ilJ-metanona.

9. El compuesto según la reivindicación 8, que puede obtenerse por reacción del ácido 6-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil- ¡soxazol-4-llmetoxij-nicotínico con el S,S-dióxido de la tiomorfolina.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que se añaden el tetrafluorborato de O-(IH-benzotriazoM-il)- 1,1,3,3-tetrametlluronio y el S,S-dlóxido de tiomorfolina a una solución del ácido 6-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-isoxazol-4- ¡lmetox¡]-n¡cofínico en DMF.

11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, para el uso como medicamento.

12. Un medicamento que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10.

13. Un medicamento según la reivindicación 12 para el uso en el tratamiento de trastornos cognitivos o como intensificador cognitivo.

14. Un medicamento según la reivindicación 13 para el uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.