Derivados de etinilo como moduladores alostéricos positivos del mGluR5.

Un compuesto de la fórmula**Fórmula**

en la que:

X es N o C-R,

dicho R es hidrógeno o halógeno;

G es N o CH;

con la condición de que como máximo uno de G o X pueda ser nitrógeno;

R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4 o C(O)O-bencilo;

R3, R3', R4, R4', R6, R6' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4;

o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6, si m es el número 0 y n es el número 1 ó 2;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-4;

n es el número 0, 1 ó 2;

m es el número 0 ó 1; con la condición de que n y m no sean simultáneamente el número 0;

o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.

Derivados de etinilo como moduladores alostéricos positivos del mGluR5 La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula I

en la que:

X es N o C-R, dicho R es hidrógeno o halógeno;

G es N o CH;

con la condición de que como máximo uno de G o X pueda ser nitrógeno;

R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;

R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior o C()-bencilo;

R3, R3, R4, R4, R6, R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;

o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6, si m es el número y n es el número 1 ó 2;

R5 es hidrógeno o alquilo inferior; n es el número , 1 ó 2;

m es el número ó 1; con la condición de que n y m no sean simultáneamente el número ;

o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.

Ahora ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5).

En el sistema nervioso central (SNC), la transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempeña un rol único en un gran número de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, a saber, los receptores ionotrópicos, está formado por canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y además pertenecen al grupo de receptores asociados con la proteína G.

Actualmente se conocen ocho componentes diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen además subtipos. En función de su homología de secuencia, mecanismos de transducción de señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes:

el mGluRI y el mGluR5 pertenecen el grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.

Los ligandos de receptores de glutamato metabotrópico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo de la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits de memoria, así como el dolor agudo y crónico.

Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la función cerebral restringida causada por operaciones de "bypass" o trasplantes, el riego sanguíneo insuficiente al cerebro, las lesiones de la columna vertebral, las lesiones del cráneo, la hipoxia causada por el embarazo, el paro cardíaco y la hipoglucemia. Otras indicaciones que pueden tratarse son la isquemia, la corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia causada por el SIDA, la lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo causado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, p.ej. los espasmos musculares, las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción a la nicotina, la adicción a los opiáceos, la ansiedad, los vómitos, la discinesia y las depresiones.

Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia senil, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntlngton, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple, las enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la ansiedad, la depresión, el dolor y la dependencia de las drogas (Expert Opln. Ther. Patentsl2, (12), 22).

Una nueva vía para desarrollar moduladores selectivos consiste en identificar compuestos que actúen por un mecanismo alostérico, modulando el receptor fijándolo sobre un sitio diferente del sitio de fijación ortostérico muy conservado. Los moduladores alostéricos del mGluR5 han aparecido en fechas recientes como nuevas entidades farmacéuticas que ofrece esta atractiva alternativa. Los moduladores alostéricos se han descrito por ejemplo en US 29/27362, WO 28/151184, WO 26/48771, WO 26/129199 y WO 25/44797 y en Molecular Pharmacology 4, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol. 313. n° 1, 199- 26, 25.

Los moduladores alostéricos positivos son compuestos que por sí mismos no activan directamente a los receptores, pero potencian de forma acusada las respuestas estimuladas por los agonistas y aumentan la potencia y la eficacia máxima. La fijación de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista de sitio de glutamato en su sitio de fijación N-terminal extracelular. La modulación alostérica positiva es, pues, un mecanismo atractivo para intensificar la activación del receptor fisiológico apropiado. Hay escasez de moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 carecen normalmente de una solubilidad acuosa satisfactoria y presentan una biodisponibilidad oral pobre. Sigue habiendo, pues, demanda de compuestos que superen estos inconvenientes y que proporcionen de modo eficaz moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5.

Los compuestos de la fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos en relación con los moduladores alostéricos del receptor mGluR5.

Las indicaciones especialmente preferidas de los compuestos que son moduladores alostéricos son la esquizofrenia y el conocimiento.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a los procesos para su obtención así como a su utilización para el tratamiento o la prevención de trastornos, en relación con los moduladores alostéricos positivos del receptor mGluR5, como son la esquizofrenia, la esclerosis tuberosa, el conocimiento, y a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I.

Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" indica un grupo hidrocarburo saturado, es decir alifático, que incluye una cadena carbonada lineal o ramificada de 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" son metilo,

etilo, n-propilo e isopropilo.

El término "alcoxi" indica un grupo -O-R, en el que R es alquilo inferior ya definido antes.

El término "halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.

Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula IA

en la que:

R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;

R2 es hidrógeno, alquilo Inferior, hldroxl, alcoxl inferior o C()-bencilo;

R4, R4, R6, R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior;

o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6;

R5 es hidrógeno o alquilo inferior;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.

Son ejemplos de este grupo de compuestos:

(RS)-1,5,5-trimet¡l-3-(5-(fen¡let¡n¡l)p¡r¡din-2-il)-pirrolidin-2-ona

(RS)-1,5,5-trimet¡l-3-(5-(piridin-3-¡let¡nil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona

(RS)-3-(5-((3-clorofenil)et¡n¡l)p¡rid¡n-2-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona

(RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)p¡rid¡n-2-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona

(RS)-3-hidroxi-1,5,5-tr¡metil-3-(5-(fen¡letinil)piridin-2-il)pirrolidin-2-ona

1. Un compuesto de la fórmula

R

en la que:

X es N o C-R, dicho R es hidrógeno o halógeno;

G es N o CH;

con la condición de que como máximo uno de G o X pueda ser nitrógeno;

R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;

R2 es hidrógeno, alqujlo C1.4, hidroxi, alcoxi C1.4 o C()-bencilo;

R3, R3, R4, R4, R6, R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1.4;

o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4.6, si m es el número y n es el número 1 ó 2;

R5 es hidrógeno o alquilo C1.4; n es el número , 1 ó 2;

m es el número ó 1; con la condición de que n y m no sean simultáneamente el número ;

o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o a su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula IA según la reivindicación 1,

en la que:

R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;

R2 es hidrógeno, alquilo Ci_4, hidroxi, alcoxi C1.4 o C()-bencilo;

R4, R4, R6, R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1.4;

o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4-6;

R5 es hidrógeno o alquilo Ci_4;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula IA según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, dichos compuestos son:

(RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona

(R S )-1,5,5-tri met i l-3-(5-( pi rid i n-3-i I eti n i I) p i ri d i n-2-i I )-p i rro I id i n-2-o n a

(RS)-3-(5-((3-clorofenil)etinil)piridin-2-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona

(RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona

(RS)-3-hidroxi-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)pirrolidin-2-ona

(RS)-3-metoxi-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)-pirrolidin-2-ona

(RS )-1,3,5,5-tetra meti l-3-( 5-(fe n i let i n i I )p i rid i n-2-i I )-p i rro I i d i n-2-o n a

(3RS,3aSR,6aSR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexa-hidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona

(3R,3aS,6aS) o (3S,3aR,6aR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona

(3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona

(3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona

(3R,3aS,6aS) o (3S,3aR,6aR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona

(3S,3aR,6aR) o (3R,3aS,6aS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1-metil-hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-ona

R

IA

(3RS.6SR,7SR)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-octa-hidro-indol-2-ona (3SR,6SR,7SR)-1 -metil-3-(5-feniletinil- p¡ridin-2-il)-octahidro-indol-2-ona

(3R,6S,7S)-1-met¡l-3-(5-fen¡let¡n¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-octah¡dro-¡ndol-2-ona

(3S,6R,7R)-1-metil-3-(5-fen¡let¡nil-piridin-2-il)-octahidro-¡ndol-2-ona

(3RS.6SR, 7SR)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1 -metil-octahidro-indol-2-ona

(3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-fluor-feniletin¡l)-piridin-2-¡l]-1-met¡l-octah¡dro-¡ndol-2-ona

(3R,6S,7S)-3-[5-(3-fluor-fen¡let¡nil)-piridin-2-il]-1 -met¡l-octahidro-indol-2-ona

(3S,6R,7R)-3-[5-(3-fluor-fen¡let¡nil)-piridin-2-il]-1-met¡l-octahidro-indol-2-ona

(3R,6S,7S)-3-[5-(4-fluor-fen¡let¡nil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona

(3S,6R,7R)-3-[5-(4-fluor-fen¡let¡nil)-piridin-2-il]-1-metil-octahidro-indol-2-ona

(RS )-3-[5-(2-cl o ro-p ¡ ri d ¡ n-4-¡ leti n i I )-p i rid i n-2-i I ]-1,5,5-tr¡ meti l-p i rrol id i n-2-o n a

(S) o (R)-3-[5-(2-cloro-pir¡din-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona y

(R) o (S)-3-[5-(2-cloro-pir¡din-4-iletinil)-piridin-2-il]-1,5,5-trimetil-pirrolidin-2-ona.

4. Un compuesto de la fórmula IB según la reivindicación 1

en la que:

X es N o C-R, dicho R es halógeno;

R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;

R2 es hidrógeno, alquilo Ci_4, hidroxi, alcoxi Ci.4 o C()-bencilo;

R4, R4, R6, R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo Ci_4;

o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalqullo C4.6;

R5 es hidrógeno o alquilo Ci.4;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.

5. Un compuesto de la fórmula IB según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, dichos compuestos son:

(RS)-1,5,5-trimetil-2-oxo-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)-pirrolidina-3-carboxilato de bencilo

(RS)-1,5,5-trimetil-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-ona (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,5,5-tri-metilpirrolidin-2-ona (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,5,5-tri-metilpirrolidin-2-ona y (3RS,3aSR,6aSR)-1-met¡l-3-(5-fen¡let¡n¡l-p¡rim¡d¡n-2-¡l)-hexah¡dro-c¡clopenta[b]p¡rrol-2-ona.

6. Un compuesto de la fórmula IC según la reivindicación 1

en la que:

R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;

R2 es hidrógeno, alquilo Ci_4, hidroxi, alcoxi Ci_4 o C()-bencilo;

R4, R4, R6, R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-4;

o R6 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C4.6;

R5 es hidrógeno o alquilo Ci.4;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.

7. Un compuesto de la fórmula IC según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6, dichos compuestos son:

-38-

(RS)-3-(6-((3-fluorfenil)etinil)piridazin-3-il)-1,5,5-tr¡-met¡lp¡rrol¡din-2-ona (RS)-3-(6-((4-fluorfenil)etinil)piridazin-3-il)-1,5,5-tr¡-met¡lp¡rrol¡din-2-ona y (RS)-3-(6-(feniletinil)piridazin-3-il)-1,5,5-trimetil-p¡rrol¡d¡n-2-ona.

8. Un compuesto de la fórmula ID según la reivindicación 1

en la que:

R1 es fenilo o plridlnilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;

R2 es hidrógeno, alqujlo Cm, hidroxi, alcoxi Cm o C()-bencilo;

R3, R3, R4, R4, R6, R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C-m;

R5 es hidrógeno o alquilo C-m; n es el número 1 ó 2;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero del mismo.

9. Un compuesto de la fórmula ID según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 8, dichos compuestos son: (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5-(feniletinil)piridin-2-il)piperidin-2-ona (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)piridin-2-il)-1,6,6-trimetil-piperidin-2-ona (RS)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona (RS)-3-[5-(4-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1 -metil-azepan-2-ona (RS)-3-[5-(3-fluor-feniletinil)-piridin-2-il]-1 -metil-azepan-2-ona

(S o R)-1-metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona y (R o S)-1 -metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-il)-azepan-2-ona.

1. Un compuesto de la fórmula IE según la reivindicación 1

en la que:

R1 es fenilo o piridinilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno;

R2 es hidrógeno, alqujlo Cm, hidroxi, alcoxi Cm o C()-bencilo;

R3, R3, R4, R4, R6, R6 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo Cm;

R5 es hidrógeno o alquilo Cm;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enatiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de los mismos.

11. Un compuesto de la fórmula IE según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 1, dichos compuestos son: (RS)-1,6,6-trimetil-3-(5-(feniletinil)pirimidin-2-il)-piperidin-2-ona (RS)-3-(5-((4-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6-tri-metilpiperidin-2-ona y (RS)-3-(5-((3-fluorfenil)etinil)pirimidin-2-il)-1,6,6-tri-metilpiperidin-2-ona.

12. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I descrita en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 11, que consta de las variantes siguientes:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

en la que X1 es halógeno, con un compuesto de la fórmula

R\

rx /()m -R

rV

G'

()^ R4

X'

R

.X O

R

N

N

R

para formar un compuesto de la fórmula

I

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1 o

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

en la que X1 es halógeno, con un compuesto de la fórmula

para formar un compuesto de la fórmula

R\ A

()r^ ,R

()n^ R4'

N

R

O

^ R4'

\ 5

R5

R

I

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el uso de sustancia terapéuticamente activa.

14. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y 5 un vehículo terapéuticamente activo.

15. El uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la esquizofrenia o de enfermedades cognitivas.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el tratamiento de la esquizofrenia o de

enfermedades cognitivas.