Derivados de compuestos bicíclicos y su uso como inhibidores de ACC.
Un compuesto representado por la fórmula (I)**Fórmula**
en donde
R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
-COR2 en donde R2 es
(a) un grupo alquilo C1-6;
(b) un grupo alcoxi C1-6; o
(c) un grupo amino opcionalmente mono o disustituido por grupo(s) alquilo C1-6; o
(2) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6;
R3 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno;
R4 es un átomo de hidrógeno;
X es 0 o CH2;
el anillo A es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros, en donde el heterociclo está opcionalmente reticulado, o ciclohexano;
el anillo P y el anillo Q se condensan para formar**Fórmula**
en cada uno de cuyos anillos Q está opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno; y
R6 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo cicloalquilo C3-6, o una sal de los mismos.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2011/060616.
Solicitante: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-1 DOSHOMACHI 4-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-0045 JAPON.
Inventor/es: YASUMA, TSUNEO, FUJIMORI,IKUO, KAMATA,MAKOTO, YAMASHITA,TOHRU, HIROSE,HIDEKI, MURAKAMI,MASATAKA, MIZOJIRI,RYO, FUJIMOTO,TAKUYA, IKEDA,ZENICHI, YUKAWA,TOMOYA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/416 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
- A61K31/4355 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
- A61K31/4365 A61K 31/00 […] › teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina.
- A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
- A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
- C07D231/54 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D263/56 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2.
- C07D263/58 C07D 263/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2.
- C07D307/81 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
- C07D401/14 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.
- C07D498/04 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
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Fragmento de la descripción:
Derivados de compuestos bicíclicos y su uso como inhibidores de ACC Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto bicíclico que tiene una acción inhibidora de acetil-CoA carboxilasa (en la presente memoria, a veces se abrevia como ACC), que es útil para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia, cáncer.
Antecedentes de la invención
ACC es una enzima que convierte la acetil-CoA a malonil-CoA, y cataliza una reacción que determina la velocidad en el metabolismo de ácidos grasos. La malonil-CoA, que se produce por una reacción de catálisis de ACC, inhibe la oxidación de ácidos grasos en la mitocondria en base a la inhibición de reacción de carnitina palmitoil transferasa-1 (CPT-1). Por consiguiente, ACC juega un papel clave en el control del equilibrio entre el uso de carbohidratos y ácidos grasos en el hígado y el músculo esquelético, y además, en el control de la sensibilidad a la insulina en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.
Un nivel reducido de malonil-CoA por la inhibición de ACC puede promover un aumento en la oxidación de ácidos grasos, secreción disminuida de lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG) (VLDL) en el hígado, regulación de secreción de insulina en el páncreas, y además, mejora en la sensibilidad a la insulina en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.
Además, la administración a largo plazo de un compuesto que tiene una acción inhibidora de ACC puede disminuir sorprendentemente el contenido en TG del hígado y tejidos adiposos y disminuir de forma selectiva la grasa corporal en sujetos de ensayo obesos que toman una dieta baja en grasas, promoviendo la oxidación de ácidos grasos y suprimiendo la síntesis de novo de ácidos grasos.
Por consiguiente, un compuesto que tiene una acción inhibidora de ACC es extremadamente útil para la profilaxis o tratamiento de síndrome metabólico, obesidad, hipertensión, diabetes, enfermedades cardiovasculares asociadas con aterosclerosis.
Por otro lado los siguientes compuestos
**(Ver fórmula)**se han presentado (Analytical Sciences (1994), 1(1), páginas 17-23).
Además, Corbett et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (21), vol. 2, núm. 7, páginas 2383-2388 y Corbett et al., Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery (27), vol. 2, núm. 3, páginas 162-18 describen un intervalo de inhibidores estructuralmente diversos de acetil-CoA carboxilasa de mamífero.
Además, el documento EP2128163 describe un intervalo de compuestos espiro-anulares como inhibidores de acetil- CoA carboxilasa.
Compendio de la invención
Problemas a resolver por la invención
Hay una demanda para el desarrollo de un compuesto que tenga una acción inhibidora de ACC, que es útil como un agente para la profilaxis o tratamiento de la obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia, cáncer y que tenga una eficacia superior.
Medios de resolución de los problemas
Los actuales inventores han encontrado por primera vez que un compuesto representado por la fórmula (I):
(1) un grupo representado por la fórmula: -COR2 en donde R2 es
(a) un grupo alquilo C-i-e;
(b) un grupo alcoxi Ci_6; o
(c) un grupo amino opcionalmente mono o di-sustituido por grupo(s) alquilo Ci_6; o
(2) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-;
R3 es un grupo alquilo Cve opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno;
R4 es un átomo de hidrógeno;
X es O o CH2;
anillo A es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros, en donde el heterociclo está reticulado opcionalmente, o ciclohexano;
anillo P y anillo Q se condensan para formar
**(Ver fórmula)**(I)
en donde
R1 es
**(Ver fórmula)**en cada uno de los cuales el anillo Q está opclonalmente sustituido por 1 a 3 átomos halógenos; y
R6 es un grupo alquilo Cve opclonalmente sustituido por 1 a 3 sustltuyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo clcloalqullo C3-6,
o una sal de los mismos [en adelante se denominan a veces como compuesto (I)] tiene una acción inhibidora de ACC superior, que es útil para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia, cáncer, y tiene eficacia superior. En base a este descubrimiento, los actuales Inventores han llevado a cabo estudios intensivos y han completado la presente invención.
Por consiguiente, la presente Invención se refiere a
[1] compuesto (I);
[2] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, en donde el anillo A es azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, 8-azabiciclo[3.2.1 [octano o ciclohexano,
[3] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, que es N-[(1S)-2-({1-[6-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzoxazol- 2-il]piperidin-4-il}oxi)-1 -metiletil]acetamida o una sal del mismo,
[4] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, que es N-[(1S)-2-({1-[5-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzoxazol- 2-il]piperidin-4-il}oxi)-1 -metiletil]acetamida o una sal del mismo,
[5] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, que es N-[(1S)-3-{1-[6-(ciclopropilmetoxi)-1,3-benzoxazol-2- il]piperid¡n-4-¡l}-1 -metilpropil]acetamida o una sal del mismo,
[6] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, que es N-[(1S)-2-({1-[6-(2-ciclopropiletoxi)-1,3-benzoxazol- 2-il]piperidin-4-il}oxi)-1 -metiletil]acetamida o una sal del mismo,
[7] un medicamento que comprende el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente,
[8] el medicamento de [7] mencionado anteriormente, para el uso como un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa,
[9] el medicamento de [7] mencionado anteriormente, para el uso en la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia o
cáncer,
[1] el compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, para el uso en la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia o cáncer,
[11] el uso del compuesto o sal de [1] mencionado anteriormente, para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia o cáncer.
Un compuesto representado por la fórmula (I):
**(Ver fórmula)**en donde cada símbolo es como se define en [1] mencionado anteriormente, o una sal del mismo, puede producirse sometiendo un compuesto representado por la fórmula (II):
en donde cada símbolo es como se define en [1] mencionado anteriormente, o una sal del mismo a una reacción de acilación.
Efecto de la Invención
El compuesto (I) tiene una acción inhibidora de ACC, que es útil para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia, cáncer, y tiene eficacia superior.
Descripción detallada de la invención
La definición de cada símbolo en la fórmula (I), (II) y (I) se describe en detalle en lo siguiente.
El "átomo de halógeno" en la presente memoria significa, a menos que se especifique otra cosa, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El "grupo alquilo Ci_6" en la presente memoria significa, a menos que se especifique otra cosa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1- dlmetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo.
El "grupo alcoxi Ci_6" en la presente memoria significa, a menos que se especifique otra cosa, metoxi, etoxi, propoxi, ¡sopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi.
El "grupo alcoxi Ci-6-carbonilo" en la presente memoria significa, a menos que se especifique otra cosa, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo.
El "grupo alquil Ci-6-carbonilo" en la presente memoria significa, a menos que se especifique otra cosa, acetilo, propanoilo, butanoilo, isobutanoilo, pentanoilo, isopentanoilo, hexanoilo.
R1 es un grupo representado por la fórmula: -COR2 en donde R2 es
(a) un... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la fórmula (I)
**(Ver fórmula)**en donde 5 R1 es
(1) un grupo representado por la fórmula: -COR2 en donde R2 es
(a) un grupo alquilo Ci.e;
(b) un grupo alcoxl Ci_6; o
(c) un grupo amlno opcionalmente mono o disustituido por grupo(s) alquilo Ci.e; o
(2) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros sustituido opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados
de un grupo alquilo Ci_6;
R3 es un grupo alquilo Ci.6opclonalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno;
R4 es un átomo de hidrógeno;
X es o CH2;
el anillo A es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros, en donde el heterociclo está opcionalmente reticulado, o ciclohexano;
el anillo P y el anillo Q se condensan para formar
**(Ver fórmula)**en cada uno de cuyos anillos Q está opclonalmente sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno; y
R6 es un grupo alquilo C1.6 opclonalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo clcloalquilo C3.6, o una sal de los mismos.
2. El compuesto o sal según la reivindicación 1, en donde el anillo 8-azablclclo[3.2.1]octano o clclohexano.
A es azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina,
3. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es N-[(1S).2.({1.[6.(c¡c|oprop¡|metox¡).1 3.benzoxazol.2. ¡l]p¡peridln-4-¡l}ox¡)-1-met¡let¡l]acetam¡da o una sal de la misma.
4. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es N-[(1 s)-2_({1_[5_(c¡c|oprop¡|metoxi)-1,3-benzOXaZOl-2-
il]piperidin-4-il}-1-metiletil]acetamida o una sal de la misma.
5. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es N-[(iS)-3-[l-[6-(c¡clopropilmetoxl)-1,3-benzoxazol-2- il]piperidin-4-il}-1-metilpropil]acetamida o una sal de la misma.
6. El compuesto o sal según la reivindicación 1, que es N-[(lS)-2-({1-[6-(2-ciclopropiletoxi)-1,3-benzoxazol-2- 1 il]piperidin-4-il}oxi)-1-metiletil]acetamida o una sal de la misma.
7. Un medicamento que comprende el compuesto o sal según la reivindicación 1.
8. El medicamento según la reivindicación 7, para el uso como un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa.
9. El medicamento según la reivindicación 7, para el uso en la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabóllco, sarcopenia o cáncer.
1. El compuesto o sal según la reivindicación 1, para el uso en la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes,
hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia o cáncer.
11. El uso del compuesto o sal según la reivindicación 1, para la producción de un agente para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia o cáncer.
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