Derivados de azaindoles como inhibidores de las proteína cinasas Abl y Src.
Compuestos de fórmula general I:**Fórmula**
en la que R representa:
- un grupo NHCOR1, o
- un grupo NR3R4
en los que
R1 representa:
- un grupo arilo opcionalmente mono- o polisustituido con:
- un átomo de halógeno,
- un grupo nitro,
- un grupo ciano,
- un grupo metiltiazilo,
- un grupo alcoxi,
- un grupo trifluoroalcoxi,
- un grupo ariloxi,
- un grupo trifluoroalquilo,
- un grupo sulfonamida sustituido o no sustituido,
- un heteroarilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un átomo de halógeno,
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,
- o un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen a continuación:**Fórmula**
- un grupo heteroarilo,
- un grupo cicloalquilo,
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, o
- un grupo aralquilo de C1-C6, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo alcoxi, 10 y/o un átomo de halógeno,
R2 representa:
- un grupo éster COOR14,
- un grupo alquilo CH2R9, CH2OCOR10, CH2NR11R12,
- un grupo amida CONR7R8, o
- un grupo COR13,
R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo aminoalquilo de C1-C6, o
- un grupo morfolinoalquilo de C1-C6,
R9 representa:
- un grupo heteroarilo,
- un grupo heterocíclico,
- un grupo alcoxi, o
- un grupo hidroxilo,
R10 representa:
- un grupo heteroarilo,
R11 y R12, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,
- un grupo aralquilo,
- un grupo alcoxialquilo de C1-C6,
- un grupo cicloalquilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo alquilo de C1-C6,
- un grupo arilo, opcionalmente mono- o polisustituido con:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2010/000593.
Solicitante: OriBase Pharma.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: Rond Point Benjamin Franklin, Cap Omega Cs - 39521 34960 Montpellier FRANCIA.
Inventor/es: CHEVE, GWENAEL, YASRI, ABDELAZIZ, BORIES,CÉDRIC, DELON,LOUIS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/437 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- A61P35/02 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la leucemia.
- C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2540962_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de azaindoles como inhibidores de las proteína cinasas Abl y Src.
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de las proteína cinasas, al método de preparación de los mismos, y a la aplicación terapéutica de los mismos.
La disfundón de proteína cinasas (PK) es la causa de un gran número de patologías. De hecho, una proporción elevada de los oncogenes y protooncogenes implicados en cánceres humanos codifican PK.
También se ha descubierto que la actividad incrementada de las PK está implicada en muchas enfermedades no neoplásicas, tales como hiperplasia prostética benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas de vasos sanguíneos asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis y estenosis y restenosis posoperatoria.
Las PK están implicadas en la respuesta inflamatoria y en la multiplicación de virus y parásitos. También se sabe que las PK tienen un papel importante en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
La leucemia mieloide crónica (CML) es debida a la transformación neoplásica de una célula madre hematopoyética caracterizada por una anormalidad genética adquirida: el oncogén BCR-ABL, producido por el cromosoma Philadelphia (Ph) 22q (Deininger et al., Blood, 2, 96, 3343-3356). Este gen de fusión codifica una proteína quimérica Bcr-Abl que presenta actividad de tirosina cinasa Abl activada constitutivamente.
La expresión de una proteína de fusión Bcr-Abl que surge de una translocación diferente del gen BCR es también la causa de leucemia linfoblástica aguda pH-positiva (ALL Ph+), para el cromosoma Philadelphia positivo (Chan et al., Nature, 1987, 325, 635-637; Meló et al., Leukemia, 1994, 8, 28-211; Ravandl et al., Br. J. Haematol., 1999, 17, 581-586). CML representa alrededor de 15 a 2% de las leucemias en adultos. Esta enfermedad, caracterizada por proliferación excesiva de las células de la línea mieloide, está considerada por muchos especialistas como un modelo de referencia para comprender los mecanismos de la proliferación de células madre hematopoyétlcas, así como para el desarrollo de nuevas especialidades farmacéuticas frente a cánceres.
Uno de los primeros inhibidores descubiertos que es activo frente a la cinasa Abl es Imatinib (Gleevec/Glivec, STI- 571; Novartis Pharma AG), una molécula del tipo fenilaminopirimidina. Imatinib se desarrolló para el tratamiento terapéutico de cánceres (Druker et al., Nat. Med., 1996, 2, 561-566). Druker demostró inhibición selectiva de la cinasa Abl por Imatinib con una IC5 entre ,38 y ,25 piM.
Se demostró que esta molécula no solo Inhibe la cinasa Abl, sino también desempeña el papel de inhibidor de c-KIT, PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) o también de otras proteínas (Bantscheff et al., Nat. Biotechnol., 27, 25, 135-144; Okuda et al., Blood, 21, 97, 244-2448; Dewar et al., Blood, 25, 15, 3127-3332). Los ensayos clínicos han mostrado que Imatinib induce remisión rápida en pacientes en la fase crónica, que expresan la proteína de fusión Bcr-Abl, a la vez que presenta una toxicidad insignificante (OBrien et al., N. Engl. J. Med, 23, 384, 994-14; Apperley et al., N. Engl. J. Med, 22, 347, 471-487).
Imatinib también se ha ensayado con éxito en ensayos clínicos de fase II sobre tumores estrómicos gastrointestinales (GIST) que expresan KIT y PDGFRa, y ha mostrado una eficacia prometedora en cierto número de enfermedades en las que se ha demostrado desregulación de la actividad de cinasa de PDGFR, incluyendo un dermatofibrosarcoma, un síndrome hlpereosinofílico y leucemia mielomonocítica crónica; (Rubin et al., J. Clin. Oncol, 22, 2, 3586-3591; Maki et al., Int. J. Cáncer, 22, 1, 623-6262; Apperley et al., N. Engl. J. Med, 22, 347, 471-487; Gotlib et al., Blood, 24, 13, 2879-2891).
Sin embargo, algunos pacientes con CML o ALL Ph+ en un estado avanzado desarrollan resistencia a Imatinib, generalmente reflejado en la aparición de mutaciones en el sitio catalítico o en las reglones cerca de Bcr-Abl o en la amplificación del gen BCR-ABL (Gorre et al., Science, 21, 293, 876-8; Le Coutre et al., Blood, 2, 95, 1758-66; Weisberg et al., Blood, 2, 95, 3498-55; Mahon et al., 2, Blood, 96, 17-9; Campbell et al., Cáncer Genet Cytogenet, 22, 139, 3-3; Hochhaus etal., Leukemia, 22, 16, 219-6).
Las proteína cinasas de la familia Src están implicadas en leucemias mediadas por Bcr-Abl, y se han visto implicadas en varios casos de resistencia a Imatinib. A este respecto, se han desarrollado varios inhibidores de Src/Abl, tales como 4-anilo-3-quinolincarbonitrilo, análogos purínicos 2,6,9 trisustituidos, y pirido[2,3-d]pirimidinas, para ofrecer tratamientos alternativos para pacientes con leucemia mieloide crónica o leucemia linfoblástica aguda (Martinelli etal., Leukemia, 25, 19, 1872-1879).
Las cinasas de la familia Src también regulan rutas clave de la progresión metastásica de tumores neoplásicos, incluyendo adhesión, invasión, movilidad celular y angiogénesis (Brunton et al., Curr Opin Pharmacol., 28, 8, 427- 432). Se observó sobreexpresión de la proteína c-Src, así como incremento en su actividad, en varios tipos de cánceres, incluyendo cáncer colorrectal, diversos cánceres gastrointestinales (hepático, pancreático, gástrico y
esofágico), así como los cánceres de mama, de ovario y de pulmón (Yeatman et al., Nat Rev Cáncer, 24, 4, 47- 8).
Además, estudios cristalográficos han revelado que Imatinib se une al dominio de cinasa de Abl solamente cuando este último asume una conformación inactiva (Nagar et al., Cáncer Res, 22, 62, 4236-43; Schindler et al., Science, 2, 289, 1938-42). Estos resultados estuvieron en el origen del desarrollo de terapias alternativas a fin de superar la resistencia a Imatinib, pero también en el origen del diseño de nuevas moléculas capaces de unirse específicamente al dominio de cinasa de Abl en conformación activa (Cowan-Jacob et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr, 27, 63, 8-93; Weisberg et al., Nat Rev Cáncer, 27, 7, 345-56). Las clases de nuevos inhibidores desarrolladas incluyen inhibidores selectivos de Abl, inhibidores de las Abl cinasas y de las cinasas de la familia Src, inhibidores de Aurora cinasas e inhibidores de Bcr-Abl no competitivos para ATP.
Entre las nuevas clases de inhibidores, se pueden mencionar (Weisberg et al., Nat Rev Cáncer, 27, 7, 345-56): Nilotinib, que inhibe principalmente Abl así como KIT y PDGFRp, Dasatinib, que inhibe cinasas de la familia Src así como KIT, Bcr-Abl, PDGFR, Bosutinib, que inhibe cinasas de la familia Src y Bcr-Abl y Dasatinib, que se adhiere, en contraste con los otros inhibidores, sobre la conformación activa del dominio de cinasa de Abl. Sin embargo, se observan efectos secundarios con Dasatinib, de retención de fluidos (incluyendo efusión pleural), diarrea, etc.
Sin embargo, como se sugiere por Weisberg et al. (Weisberg et al., Nat Rev Cáncer, 27, 7, 345-56), se puede suponer, con respecto a Imatinib, Nilotinib o algunos otros inhibidores de cinasas, que algunos pacientes pueden desarrollar resistencia a las nuevas clases de inhibidores. Por lo tanto, es necesario encontrar nuevas moléculas que sean inhibidores de proteína cinasas.
El objeto de la presente invención es ofrecer nuevos inhibidores de cinasas que tengan una cadena principal original, que se puedan usar terapéuticamente en el tratamiento de patologías asociadas con desregulación de proteína cinasas.
Los inhibidores de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de numerosos cánceres, y más particularmente en el caso de trastornos mieloproliferativos crónicos o agudos, tales como ciertas leucemias, y en el caso de cáncer colorrectal, diversos cánceres gastrointestinales (hepático, pancreático, gástrico y esofágico), así como cánceres de mama, ovárico y de pulmón.
Otro objeto de la invención es proporcionar nuevos inhibidores selectivos de las cinasas Abl y Src.
Aún otro objetivo de la invención es proporcionar un método de preparación de dichos inhibidores.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I:
en la que R representa:
- un grupo NHCOR1, o
- un grupo NR3R4 en los que
R1 representa:
- un grupo arilo, preferiblemente fenilo, opcionalmente mono- o polisustituido con:
- un átomo de halógeno, preferiblemente bromo, flúor, cloro o yodo
- un grupo nitro,
- un grupo ciano,
- un grupo metiltiazilo,
**(Ver fórmula)**H
Fórmula I
- un grupo alcoxi, preferiblemente metoxi,
- un grupo trifluoroalcoxi, preferiblemente trifluorometoxi,
-... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos de fórmula general I:
**(Ver fórmula)**en la que R representa:
- un grupo NHCOR1, o
- un grupo NR3R4 en los que
R1 representa:
- un grupo arilo opcionalmente mono- o polisustituido con:
- un átomo de halógeno,
- un grupo nitro,
- un grupo ciano,
- un grupo metiltiazilo,
- un grupo alcoxi,
- un grupo trifluoroalcoxi,
- un grupo ariloxi,
- un grupo trifluoroalquilo,
- un grupo sulfonamida sustituido o no sustituido,
- un heteroarilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un átomo de halógeno,
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,
- o un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen a continuación:
**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**- un grupo heteroarilo,
- un grupo cicloalquilo,
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, o
- un grupo aralquilo de C1-C6, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo alcoxi, y/o un átomo de halógeno,
R2 representa:
- un grupo éster COOR14,
- un grupo alquilo CH2R9, CH2OCOR1, C^NR^R12,
- un grupo amida CONR7R8, o
- un grupo COR13,
R7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo aminoalquilo de C1-C6, o
- un grupo morfolinoalquilo de C1-C6,
R9 representa:
- un grupo heteroarilo,
- un grupo heterocíclico,
- un grupo alcoxi, o
- un grupo hidroxilo,
R1 representa:
- un grupo heteroarilo,
R11 y R12, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,
- un grupo aralquilo,
- un grupo alcoxialquilo de C1-C6,
- un grupo cicloalquilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo alquilo de C1-C6,
- un grupo arilo, opcionalmente mono- o polisustituido con:
- un átomo de halógeno,
- un grupo ciano,
- un grupo sulfonamida,
- un grupo nitro,
- un grupo alquilo de C1-C6,
- un grupo alcoxi, o
- un grupo hidroxilo,
- o un grupo heteroarilo,
R13 representa un grupo heterocíclico,
R14 representa:
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, o
- un grupo arilo, opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi,
R3, R4, que pueden ser idénticos o diferentes, representan:
- un átomo de hidrógeno,
- un grupo CH2R15,
- un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C6, o
- un grupo arilo, opcionalmente mono- o polisustituido con:
- un grupo alcoxi,
- un grupo trifluoroalcoxi,
- un átomo de halógeno,
- un grupo trifluoroalquilo,
- un grupo CONHalquilo,
- un grupo NHCOalquilo,
- un grupo sulfonamida,
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, o
- un grupo metanosulfonamida,
R15 representa:
- un grupo arilo opcionalmente mono- o polisustituido con:
- un átomo de halógeno,
- un grupo alcoxi,
- un grupo trifluoroalcoxi,
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,
- un grupo trifluoroalquilo de C1-C6,
- un grupo heteroarilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un átomo de halógeno,
- un grupo sulfonamida, o
- un grupo metanosulfonamida,
- un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen anteriormente,
- o un grupo heteroarilo;
y sus mezclas racémicas, sus formas enantioméricas o diastereoisoméricas, con la excepción del compuesto siguiente
**(Ver fórmula)**- un grupo arilo opcionalmente mono- o polisustituido con:
- un átomo de halógeno,
- un grupo nitro,
- un grupo ciano,
- un grupo metiltiazilo,
- un alcoxl,
- un trifluoroalcoxl,
- un ariloxi,
- un trifluoroalquilo,
- un grupo sulfonamida sustituido o no sustituido,
- un heteroarilo opcionalmente mono- o polisustituido con cloro,
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,
- o un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen en la reivindicación 1,
- un grupo heteroarilo seleccionado de entre
- un grupo piridilo opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo sulfanilo,
- un grupo tiofenilo,
- un grupo tiazilo,
- un grupo imidazilo,
- un grupo pirazilo opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo alquilo,
- un grupo quinoxalina,
- un grupo dihidrobenzofuranilo, o
- un grupo indilo,
- un grupo cicloalquilo,
- un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, o
- un grupo aralquilo de C1-C6, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo alcoxi, y/o un átomo de halógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R15 representa
- un grupo arilo opcionalmente mono- o polisustituido con:
- un átomo de halógeno,
- un alcoxi,
- un grupo trifluoroalcoxi,
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,
- un grupo trifluoroalquilo de C1-C6,
- un grupo heteroarilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un átomo de halógeno,
- un grupo sulfonamida,
- un grupo metanosulfonamida, o
- un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen en la reivindicación 1,
- o un grupo heteroarilo seleccionado de entre:
- un grupo tiofenilo,
- un grupo tiazilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen en la reivindicación 1,
- un grupo imidazilo,
- un grupo indilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,
- un grupo pirazilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, o con un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen en la reivindicación 1,
- un grupo piridilo opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo alcoxi, o un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen en la reivindicación 1,
- un grupo pirimidinilo opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen en la reivindicación 1,
- un grupo bencimidazilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, o
- un grupo 1-H pirrolo[2,3-b]piridilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1 de:
- fórmula general II
O
NB-^
**(Ver fórmula)**R1
R1 y R2 como se definen en la reivindicación 1 o 2; o - fórmula general III
**(Ver fórmula)**R2, R3 y R4 como se definen en la reivindicación 1; o - fórmula general XIV
**(Ver fórmula)**en la que Ro representa:
- un grupo arilo, opcionalmente mono- o polisustituido,
- un grupo heteroarilo; o - fórmula general XV
**(Ver fórmula)**en la que Rp representa:
- un grupo heteroarilo,
- un grupo arilo, opcionalmente mono- o polisustituido con
- un grupo alcoxi,
- un grupo trifluoroalcoxi,
- un átomo de halógeno,
- un grupo trifluoroalquilo,
- un grupo CONHalquilo,
- un grupo NHCOalquilo,
- un grupo sulfonamida,
- un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, o
- un grupo metanosulfonamida; o - fórmula general XVI
H
**(Ver fórmula)**Rq
en la que Rq representa:
- un grupo arllo, opcionalmente mono- o pollsustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que:
Ro se selecciona de entre:
- un grupo arilo opcionalmente mono- o pollsustituido, con:
- un átomo de halógeno,
- un grupo alcoxilo,
- un grupo alquilo lineal o ramificado,
- un grupo trifluoroalquilo de C1-C6,
- un grupo trifluoroalcoxi,
- un grupo sulfonamida,
- un grupo metilsulfonamida,
- un grupo seleccionado de entre el grupo A, B, C, D o E como se define en la reivindicación 1,
- un grupo heteroarilo seleccionado de entre:
- un grupo tiazilo, no sustituido o sustituido con un grupo de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen en la reivindicación 1,
- un grupo tiofenilo,
- un grupo imidazilo,
- un grupo indilo, opcionalmente mono- o pollsustituido con un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado,
- un grupo pirazilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen en la reivindicación 1, o con un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado,
- un grupo bencimidazilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo alquilo de Ci-Ce,
- un grupo piridilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen en la reivindicación 1,
- un grupo pirimidinilo, opcionalmente mono- o polisustituido con un grupo seleccionado de entre los grupos A, B, C, D o E como se definen en la reivindicación 1,
- un grupo 1 -Hpirrolo[2,3-b]piridilo; o
Rp se selecciona de entre:
- un grupo heteroarilo,
- un grupo arilo, opcionalmente mono- o polisustituido con:
- un grupo alcoxilo,
- un átomo de halógeno,
- un grupo -CONHalquilo, un grupo alquilo de Ci-C6; o
Rq representa un grupo arilo, opcionalmente mono- o polisustituido con:
- un grupo alquilo lineal o ramificado,
- un grupo seleccionado de entre el grupo A, B, C, D o E como se define en la reivindicación 1.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como un medicamento.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su utilización como inhibidor de proteína cinasas en el tratamiento de enfermedades seleccionadas de entre el grupo que comprende trastornos mieloproliferativos crónicos o agudos, cáncer colorrectal, cánceres gastrointestinales, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer esofágico.
8. Compuesto para su utilización según la reivindicación 7, caracterizado por que la proteína cinasa es la cinasa Abl o c-Src.
9. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que se selecciona de entre el grupo constituido por 5-(2- bromobenzamido)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo, 5-(2-fluoro-6-metoxibenzamido)-1 H-pirrolo[2,3-
b]piridin-2-carboxilato de metilo, N-(2-((4-hidroxifenilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-bromobenzamida, N- (2-((1H-pirrol-2-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-bromobenzamida, 2-bromo-N-(2-(metoximetil)-1H-pirrolo[2,3-
b]piridin-5-il)benzamida, o 5-(2-bromobenzamido)-N-(3-(dimetilamino)propil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxamida.
1. Especialidad farmacéutica, caracterizada por que contiene, como principio activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 9.
11. Especialidad farmacéutica según la reivindicación 1, para su utilización para el tratamiento de la desregulación de proteína cinasas en enfermedades seleccionadas de entre el grupo que comprende trastornos mieloproliferativos crónicos o agudos, cáncer colorrectal, cánceres gastrointestinales, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer esofágico.
12. Composición farmacéutica, caracterizada por que contiene, como principio activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 9, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Composición según la reivindicación 12, para su utilización para el tratamiento de la desregulación de proteína cinasas en enfermedades seleccionadas de entre el grupo que comprende trastornos mieloproliferativos crónicos o agudos, cáncer colorrectal, cánceres gastrointestinales, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de pulmón, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer esofágico.
14. Método de preparación de los compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que comprende por lo menos las etapas de:
a) hidrogenar catalíticamente 5-nitro-1/-/-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo, en presencia de paladio sobre carbón y en una atmósfera de hidrógeno;
b) hacer reaccionar la amina formada con diversos cloruros de acilo para proporcionar las amidas correspondientes con rendimientos comprendidos entre 15 y 74% tras la purificación sobre gel de sílice, y
c) producir y caracterizar el compuesto; o
a) reducir selectivamente la función éster de 5-(2-bromobenzamido)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo mediante hidruro de litio y aluminio a temperatura ambiente,
b) convertir el alcohol en bromuro de alcano mediante PBr3, a temperatura ambiente durante 18 h en THF (rendimiento bruto de 81%), siguiendo a esta reacción las siguientes etapas c) o d);
c) disolver en metanol para proporcionar el metoxiazaindol obtenido mediante la reacción del disolvente sobre
la función halogenada, a temperatura ambiente;
d) hacer reaccionar el bromuro de alcano con una amina primaria o secundaria en dimetilformamida anhidra, a temperatura ambiente durante 18 h, para proporcionar los 7-azaindoles correspondientes con rendimientos comprendidos entre 9 y 96% tras la purificación sobre gel de sílice, y
e) producir y caracterizar el compuesto; o
a) saponificar el áster de 5-nitro-1/-/-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo mediante hidróxido de litio,
b) el acoplamiento peptídico por medio de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI) y morfolina,
c) hidrogenar la amida obtenida mediante paladio catalítico,
d) hacer reaccionar el compuesto obtenido con diversos cloruros de acilo, en presencia de trietilamina en dimetilformamida, para obtener los 7-azaindoles deseados, y
e) producir y caracterizar el compuesto; o
a) hacer reaccionar 5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo con amoníaco acuoso a temperatura ambiente durante 24 horas para obtener la amida primaria de azaindol,
b) hidrogenar el compuesto obtenido en Pd/C,
c) hacer reaccionar con 3-fluorobenzoilo para proporcionar el compuesto deseado, y
d) producir y caracterizar el compuesto; o
a) hacer reaccionar 5-amino-1/-/-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo con diversos cloruros de acilo,
b) saponificar los compuestos obtenidos mediante la acción de hidróxido de potasio a reflujo en una mezcla de agua-metanol,
c) hacer reaccionar el compuesto obtenido en diversos alcoholes o aminas, y
d) producir y caracterizar el compuesto.
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