Derivados de aminopiridina para el tratamiento de tumores y enfermedades inflamatorias.

Compuestos seleccionados del grupo**Tabla**

así como sus sales,

tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Derivados de aminopiridina para el tratamiento de tumores y enfermedades inflamatorias Se revelan compuestos de la fórmula I

en donde

R1 representa un heterociclo mononuclear o binuclear, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S el cual puede ser no sustituido o mono- o di-sustituido por Hal, A, OR5, SR5, N2, CN, NR5COA, NR5SC>2A, S2N(R5)2, S()mA, [C(R5)2]nCOOR5, [C(R5)2]nCON(R5)2, [C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nAr, C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nHet, [C(R5)2]nCO-Het, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nAr, [C(R5)2]nHet, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet, NR5COOA,

NR5CON(R5)2 NR5COO[C(R5)2]nN(R5)2 NR5COO[C(R5)2]nHet1, NR5CONR5[C(R5)2]nN(R5)2, NR5CONR5[C(R5)z]nHet1, OCONR5[C(R5)2]nN(R5)2, OCONR5[C(R5)2]nHet1, [C(R5)2]nOR5, [C(R5)2]nCONR5[C(R5)2]nN(R5)2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o = (oxígeno de carbonilo),

Y, independientemente unos de otros, representan N o C, donde como máximo dos Y pueden representar N,

R2, R3, R4, R7 respectivamente de forma independiente unos de otros, representan H, Hal, A, OA, SR5, N2, CN, NR5COA, NR5S2A, S2N(R5)2, S()mA, S()mHet, CO-Ar, CO-Het, ]c(R5)2]nAr, [C(R5)2jHet, C(R5)(OR5)Ar, C(R5}(OR5)Het, [C(R5)2]nORfe, [C(R5)2]nOAr, [C(R5)2]nOHet, [C(Rs)?]nN(R*')2, ÍC(R5)2]nCON(RS)2, [C(R^)2]nCOOR5, [C(Rs)2]nCONR5[C(R5)2]Ar, [C(R5) jnCONR5[C(R5)2lnHet, [C(R5)2]nCOO[C(R^)2]Ar, [C(R5)2]nCOO[C(R5)2]Het,

[C(R5)2]nNR5CO[C(R5)2]nAr oder [C(R5)2]nNR5CO[C(Rs)2]nHet,

con la condición de que

a) cuando una Y representa N, R7 se encuentra ausente;

b) cuando dos Y representan N, R4y R7se encuentran ausentes;

dos radicales contiguos, seleccionados del grupo R2, R3, R4, R7

representan juntos también CH2, CH2CH2, NHCONH, CF2, CH=N-NH o NH-N=CH, R5 representa A o H,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, S, NR5 y/o por grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, SR5, N2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S2A, S2N(R5)2, S()mA, CO-Het1, Het1, [C(R5)2]n-N(R5)2, [C(R5)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R5)2, NHCOO[C(R5)2]nN(R5)2, NHCOO[C(R5)2]nHet\ NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]nHet1, OCONH[C(R5)2]nN(R5)2, OCONH[C(R5)2]nHet1 y/o COA,

Het representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N, O o S no sustituido o mono- a tri- sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, SR5, N2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5S2A, S2N(R5)2i S()mA, CO-Het1, Het1, [C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet1, O C(R5)2]nN(R5)2, [C(R5)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R5)2, NHCOO[C(R5)2]nN(R5)2, NHCOO[C(R5)2lHet\ NHCONH[C(R5)2]nN(R5)2, NHCONH[C(R5)2]nHet1, OCONH[C(R5)2]nN(R5)2, OCONH[C(R5)2]nHet1, CO-Het, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o = (oxígeno de carbonilo),

Het1 representa un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 2 átomos de N y/o de O que puede ser mono- o disustituido por A, OA, OH, Hal y/o = (oxígeno de carbonilo),

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa , 1 ó 2,

n representa ,1,2,34,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

La presente invención hace referencia a los compuestos mencionados en la reivindicación 1.

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para producir medicamentos.

Se ha comprobado que los compuestos de la fórmula I y sus sales y/o solvatos, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.

En particular muestran un efecto inhibitorio de la proliferación celular / vitalidad celular como antagonistas o agonistas. Los compuestos acordes a la invención, por tanto, pueden utilizarse para combatir y/o tratar tumores, crecimiento de tumores y/o metástasis tumoral.

El efecto antiproliferativo puede probarse en un ensayo de proliferación / ensayo de vitalidad.

Otros compuestos amino-heteroarilo se describen en las solicitudes WO 26/21886, WO 27/11194 y WO 24/6916 como inhibidores de quinasa para combatir el cáncer.

Otros compuestos heterocíclicos se conocen por las solicitudes WO 29/53737, WO 29/1263 y US 29/197862.

Conforme a ello, los compuestos acordes a la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse para el tratamiento de cáncer, inclusive de carcinomas sólidos, como por ejemplo de carcinomas (por ejemplo de los pulmones, del páncreas, de la gándula tiroides, de la vejiga o del colon), de enfermedades mleloides (por ejemplo leucemia mieloide) o adenoma (por ejemplo adenoma velloso de colon).

Entre los tumores figuran además la leucemia monicítica, carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, pulmonar, como por ejemplo, entre éstos, adenocarcinoma pulmonar y carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático y/o carcinoma de pecho.

Los compuestos pueden utilizarse además en el tratamiento de inmunodeficiencias inducidas por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1).

Como enfermedades hiperproliferativas cancerosas se consideran el cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer del epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, cáncer de pecho, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de la glándula tiroides, linfomas, leucemia crónica y leucemia aguda. La presente invención apunta en particular al tratamiento del crecimiento celular canceroso. Por tanto, son objeto de la presente invención compuestos acordes a la invención como medicamentos y/o como componentes activos de medicamentos en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos acordes a la invención para producir un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.

Puede demostrarse que los compuestos acordes a la invención presentan un efecto antiproliferativo. Los compuestos acordes a la invención se administran a un paciente que presenta una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir una inflamación que se encuentra acompañada de una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo a un trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos. Los presentes compuestos pueden utilizarse con fines profiláticos o terapéuticos. El concepto "tratar o tratamiento", dentro de este contexto, hace referencia tanto a la prevención de enfermedades, como también al tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de proliferación/vitalidad se logra mediante la administración de compuestos acordes a la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para evitar el crecimiento del tumor. De forma alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la Invención puede determinarse ¡n vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es Incubado con un compuesto acorde a la Invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan Inducir la muerte celular o para inhibir la proliferación celular, la vitalidad de la célula o la migración; este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas ¡n vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células que permanecen aún después del tratamiento.

La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habltualmente, se continúa hasta que se logra... [Seguir leyendo]

1. Compuestos seleccionados del grupo

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, tautómeros y 5 estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier

proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.

3. Utilización de compuestos según la reivindicación 1, así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, crecimiento de tumores, metástasis tumoral y/o SIDA.

4. Utilización de compuestos según la reivindicación 1, así como de sus sales, tautómeros y estereoisómeros que

pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o alérgicas, enfermedades intestinales inflamatorias, vaginitis, psoriasis, dermatosis inflamatorias, vasculitis, espondlloartropatías, esclerodermla, asma, enfermedades alérgicas respiratorias, enfermedades autoinmunes, rechazo a un trasplante, arterlosclerosls, mlosltls, 15 trastornos neurológicos, lesiones por isquemia-reperfusión, traumatismos craneoencefállcos abiertos, traumatismos craneoencefálicos cerrados, enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzhelmer, encefalitis, meningitis, osteoporosis, gota, hepatitis, nefritis, enfermedades de la vesícula billar, sepsis, sarcoldosls, conjuntivitis, otitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis y síndrome de Behcet, enfermedades proliferativas de células o enfermedades neopláslcas, obesidad, diabetes de tipo II, síndrome metabóllco, resistencia 2 a la insulina, hiperglicemia, hiperurlcemla, hlperinsullnemla, caquexia, hlpercolesterolemla, hlperllpidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta e hlpertrigllceridemia, trastornos alimenticios, enfermedades Infecciosas, Insuficiencia cardíaca aguda, hipotonía, hipertonía, angina de pecho, infarto de miocardio, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriosclerosis, enfermedades de las arterias coronarias, restenosis y estenosis vascular.