Derivados de 8-hidroxiquinolin-7-carboxamida terciaria y usos de los mismos.

Compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo**Fórmula**

en donde R2 y R3,

independientemente uno de otro, se seleccionan de:

a) -C1-C6 alquilo, con la condición de que R2 y R3 no son ambos metilo,

b) -(CH2)n-arilo, 4-halo-bencilo o 4-halo-fenilo ,

c) -(CH2)n-cicloalquilo,

d) -(CH2)n-heterociclo,

e) -(CH2)n-OR6,

f) -(CH2)n-CN,

g) -(CH2)n-NR4R5,

h) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heteromonociclo de 5 a 8 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o

i) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar (i) un heteromonociclo de 5 a 8 miembros el cual está fusionado a uno o dos anillos saturados o insaturados o a otros heterociclos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; o (ii) una dihidroquinolina sustituida por halo y/o hidroxi;

en donde R4 y R5, independientemente uno de otro, se seleccionan de:

a) -H,

b) -C1-C6 alquilo,

c) -(CH2)n-arilo,

d) -(CH2)n-cicloalquilo,

e) -(CH2)n-heterociclo,

f) -(CH2)n-OR6,

g) -(CH2)n-CN,

h) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heteromonociclo de 5 a 8 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o

j) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heteromonociclo de 5 a 8 miembros el cual está fusionado a uno o dos anillos saturados o insaturados o a otros heterociclos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; o

en donde R6 es seleccionado de:

a) -H,

b) -C1-C6 alquilo,

c) -(CH2)n-arilo,

d) -(CH2)n-cicloalquilo, o

e) -(CH2)n-heterociclo,;

y en donde n es un entero de 0 a 6.

Derivados de 8-hidroxiquinolin-7-carboxamida terciaria y usos de los mismos

La presente invención provee nuevos derivados de 8-hidrox¡qu¡nol¡n-7-carboxamida terciaria y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son útiles como agentes antifúngicos y un proceso para su preparación. Específicamente, estos compuestos fueron probados contra Tricophyton Rubrum, Trícophyton Mentagrophytes, Aspergillus Nígery Scopularíopsis brevicaulis. Muchos de estos compuestos también son activos contra especies Candida tales como Candida Albicans y Candida Glabrata.

Antecedentes de la invención

Los hongos patógenos se pueden dividir en dos categorías: los hongos que son capaces de inducir enfermedades en sujetos normales y hongos menos invasivos que son capaces de producir enfermedades sólo en anfitriones críticamente enfermos. En las últimas dos décadas hubo un incremento significativo en la incidencia de infecciones fúngicas oportunistas invasivas y la morbilidad y la mortalidad asociada. Esto se debe principalmente a los grandes avances de la medicina moderna que han incrementado la supervivencia de los pacientes críticos, tales como aquellos de las unidades de cuidados intensivos (UCI) con y catéteres intravasculares y urinarios, nutrición parenteral total y hemodiálisis o conectados a los sistemas de ventilación.

Las especies Candida comúnmente causan infecciones nocosomiales del torrente sanguíneo entre los pacientes en la UCI. La incidencia de hospitalizados en el Reino Unido de candidemia es de aproximadamente 3 por cada 1, días de cama, y el 4% al 52% de todos los casos se producen en las UCI (Schelenz S., J. Antimicrob. Chemother. 28; 61, Suppl 1, 31-34). Este tipo de micosis está asociada frecuentemente con una considerable morbilidad y mortalidad. La rata de mortalidad atribuible es de aproximadamente 38%, aunque puede variar entre 5% y 71%. Durante los últimos años se produjo un incremento de la incidencia de la aspergilosis pulmonar invasiva en pacientes admitidos en las UCI. La incidencia de la enfermedad varía entre.3% a 5.8%, con una rata de mortalidad global que excede al 8% (Trof R. J. et al, Intensive Care Med., 27; 33, 1694-173). Los pacientes críticamente enfermos están en riesgo de desarrollar trastornos en ¡nmunorregulación durante su estadía en las UCI, lo que los hace más vulnerables a infecciones por hongos. Se han descrito factores de riesgo, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el uso prolongado de esteroldes, enfermedad hepática avanzada, terapia de reemplazo renal crónica, ahogamiento y diabetes mellitus.

Hubo también un incremento dramático en el número de pacientes inmunocomprometidos, especialmente en los campos de los órganos sólidos y el trasplante de médula ósea, síndrome autolnmunes, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y oncología.

Aproximadamente el 4% de la población de trasplante de médula ósea desarrolla una Infección fúngica invasiva (Khan S. A., Wingard J. R., Nati. Cáncer Inst. Monogr. 21; 29, 31-36). Las especies Candida y Aspergillus son los patógenos más comunes responsables por la micosis superficial e Invasiva nosocomial en malignidades hematológicas y en pacientes de trasplante de médula ósea. En estos pacientes la mortalidad asociada con la candidosis sistémica es muy alta (5-9%). En lo que respecta a trasplante de órganos sólidos, las complicaciones infecciosas son más frecuentes en pacientes con trasplantes pulmonares. Además del régimen inmunosupresor, la susceptibilidad incrementada se debe principalmente a la constante exposición al ambiente externo. Paralelamente a la intensidad del tratamiento inmunosupresor, puede producirse la Infección fúngica invasiva durante los primeros días después de la operación quirúrgica, su frecuencia es más alta en los primeros dos meses y disminuye después de 6 meses pero puede ocurrir también años después del trasplante (Hamacher J. et al, Eur. Resplr. J., 1999; 13, 18-186).

Las infecciones fúngicas invasivas también son frecuentes en otro tipo de trasplante de órganos sólidos tales como trasplantes de riñón y de hígado para los cuales se reportó la Incidencia del 5 al 5% (Dictar M. O. et al, Med Mycol., 2; 38 Suppl. 1,251-258).

Las micosis son una de las principales causas de morbilidad en pacientes con SIDA y la Incidencia y severidad de estas infecciones se incrementan con la progresión de la enfermedad y el consiguiente deterioro de la Inmunidad mediada por células T. La incidencia de las diferentes micosis está estrechamente relacionada con los hongos oportunistas endémicos presentes en la zona de residencia. Hablando en general las micosis más frecuentes que afectan a los pacientes con SIDA son histoplasmosls, blastomlcosis, coccidioidomlcosls y paracoccldlomlcosis (Sarosl G. A., Davies S. F., West J. Med., 1996; 164, 335-34).

También son extremadamente comunes las infecciones de las mucosas por Candida. En pacientes normales todas estas micosis son usualmente limitadas, pero en pacientes ¡nmunodeprimidos se vuelven altamente invasivas lo que resulta en la diseminación progresiva y generalizada.

Además, el Incremento de la micosis causada por organismos resistentes a las terapias actuales se hizo evidente en los últimos años. Este fenómeno es particularmente evidente para las infecciones fúngicas causadas por Candida

albicans y fluconazol y otros azoles (Bastert J. et al, Int. J. Antimicrob. Agents, 21; 17, 81-91). Los fármacos antimicóticos actualmente disponibles no son totalmente satisfactorios debido a su espectro de actividad limitada y a los pesados efectos secundarios asociados con su uso. El fármaco polieno Anfotericina B, por ejemplo, es activo contra Aspergillus, Zygomycete y otros mohos en cualquier forma, y debido a su toxicidad la dosificación con licencia para el tratamiento de micosis invasiva es de 3-5 mg/kg por día. En pacientes altamente inmunocomprometidos con aspergilosis invasiva, la Anfotericina B liposomal encapsulada, administrada diariamente a 3 mg/kg, dio una respuesta favorable en el 5% de los pacientes y la rata de supervivencia de 12 semanas del 72% (Cornely O. A. et al, Clin. Infecí. Dis., 27; 44, 1289-1297). El fármaco indujo nefrotoxicidad e hipocalemia en el 14-16% de los pacientes. Cuando se administra diariamente a 1 mg/kg, la anfotericina B no dio ningún beneficio adicional y causó altas ratas de nefrotoxicidad (31%).

Los azoles, introducidos en la segunda mitad de la década de 197, son los bloqueadores de la síntesis de ergosterol. El uso de los fármacos pertenecientes a esta familia está limitado por su reducido espectro de actividad. El voriconazol, por ejemplo, es más activo que la Anfotericina B para el tratamiento de la aspergilosis invasiva pero no tiene actividad en contra de los zygomycetes (Johnson L. B., Kauffman C. A., Clin. Infecí. Dis., 23, 36, 63- 637). El empleo de los azoles también está limitado por la inducción de varios efectos secundarios. Los azoles interactúan con las enzimas p45 de mamíferos dando como resultado interferencia con el metabolismo de otros fármacos y, además, algunos azoles tales como ketoconazol son capaces de bloquear el canal de potasio cardiaco Kv1.5 causando prolongación del intervalo QT y 'torsade de pointes' (Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998; 286, 727-735). Las Alilaminas tales como Terbinafina enlazan a e inhiben escualeno epoxidasa dando como resultado un bloque de la síntesis de ergosterol. Estos fármacos son muy potentes contra Dermatophytes mientras que su actividad contra las especies Candida es muy pobre. En algunos casos el tratamiento con alilaminas es seguido por reacciones cutáneas adversas severas. Un reciente estudio multinacional de casos de control (euroSCAR) (Sidoroff A. et al, Br. J. Dermatol., 27; 15, 989- 996) reveló que el tratamiento sistémico de Terbinafine está fuertemente asociado con el desarrollo de una pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP). Esta enfermedad se caracteriza por la rápida aparición de muchas pústulas estériles no foliculares, usualmente acompañadas por leucocitosis y fiebre. La AGEP se atribuye generalmente al tratamiento de pacientes con fármacos particulares y parece estar relacionada con una actividad alterada de las células T. El tratamiento con Terbinafina también puede inducir dermatomiositis, una enfermedad autoinmune severa del tejido conectivo caracterizado por eritema, debilidad muscular y fibrosis pulmonar intersticial (Magro C. M. et al, J. Cutan. Pathol., 28; 35, 74- 81). Además, como una variedad de medicamentos antifúngicos, la Terbinafina puede causar lesiones severas al hígado (Perveze Z. et al, Liver Transpl., 27; 13, 162-164).

La griseofulvina es un benzofurano introducido en... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

r

'Rs

en donde R2y R3, independientemente uno de otro, se seleccionan de:

a) -C1-C6 alquilo, con la condición de que R2 y R3 no son ambos metilo,

b) -(CH2)n-arilo, 4-halo-bencllo o 4-halo-fenllo ,

c) -(CH2)n-cicloalquilo,

d) -(CH2)n-heteroclclo,

e) -(CH2)n-OR6,

f) -(CH2)n-CN,

g) -(CH2)n-NR4R5,

h) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heteromonociclo de 5 a 8 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o

I) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar (i) un heteromonociclo de 5 a 8 miembros el cual está fusionado a uno o dos anillos saturados o insaturados o a otros heterociclos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; o (ii) una dihidroqulnolina sustituida por halo y/o hidroxi;

en donde R4 y Rs, independientemente uno de otro, se seleccionan de:

a) -H,

b) -C1-C6 alquilo,

c) -(CH2)n-arilo,

d) -(CH2)n-cicloalquilo,

e) -(CH2)n-heterociclo,

f) -(CH2)n-OR6,

g) -(CH2)n-CN,

h) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heteromonociclo de 5 a 8 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, o

j) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heteromonociclo de 5 a 8 miembros el cual está fusionado a uno o dos anillos saturados o insaturados o a otros heterociclos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; o

en donde R6 es seleccionado de:

a) -H,

b) -C1-C alquilo,

c) -(CH2)n-arilo,

d) -(CH2)n-cicloalquilo, o

e) -(CH2)n-heterociclo,;

y en donde n es un entero de a 6.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,

en donde R2y R3, independientemente uno de otro, se seleccionan de:

a) -C1-C6 alquilo, con la condición de que R2 y R3 no son ambos metilo,

b) -(CH2)n-arilo, 4-halo-bencilo o 4-halo-fenilo,

c) -(CH2)n-cicloalquilo,

d) -(CH2)n-heterociclo,

e) -(CH2)n-OR6,

f) -(CH2)n-CN,

g) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heteromonociclo de 5 a 8 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, o

h) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar (i) un heteromonociclo de 5 a 8 miembros el cual está fusionado a uno o dos anillos saturados o insaturados o a otros heterociclos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; o (ii) una dihidroquinolina sustituida por halo y/o hidroxi

y/o en donde R6 es H.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,

en donde R2y R3, independientemente uno de otro, se seleccionan de:

a) -C1-C6 alquilo, con la condición de que R2 y R3 no son ambos metilo,

b) -(CH2)n-arilo, 4-halo-bencilo o 4-halo-fenilo o

c) tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar (i) un heteromonociclo de 5 a 8 miembros el cual está fusionado a uno o dos anillos saturados o insaturados o a otros heterociclos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; o (ii) una dihidroquinolina sustituida por halo y/o hidroxi

4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heteromonociclo de 5 a 8 miembros el cual está fusionado a uno o dos anillos insaturados o saturados o a otros heterociclos que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre.

5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es un entero de a 2.

6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de: 8-Hidroxi-N-metil-N-(4-(2-fenilpropan-2-il)bencil)quinolin-2-carboxamida; N-Bencil-8-hidroxi-N-metilquinolin-7-carboxamida;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(isoindoiin-2-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(morfolino)metanona;

8-Hidroxi-N-metil-N-fenetilquinolin-7-carboxamida;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(indolin-1-il)metanona;

N-(Furan-2-ilmetil)-8-hidroxi-N-metilquinolin-7-carboxamida;

(3,4-Dihidroquinolin-1(2H)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

N-(4-Bromobencil)-8-hidroxi-N-metilquinolin-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-(4-metoxifenil)-N-metilquinolin-7-carboxamida;

(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

8-Hidroxi-N-metil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-metil-N-fenilquinolin-7-carboxamida;

N-(4-Clorofenil)-8-hidroxi-N-metilquinolin-7-carboxamida;

N-Etil-8-hidroxi-N-fenilquinolin-7-carboxamida;

N-Ciclohexil-8-hidroxi-N-metilquinolin-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)quinolin-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)quinolin-7-carboxamida;

N-(2-Cianoetil)-N-(furan-2-ilmetil)-8-hidroxiquinolin-7-carboxamida;

N-(2-Cianoetil)-8-hidroxi-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)quinolin-7-carboxamida;

N-Etil-8-hidroxi-N-metilquinolin-7-carboxamida;

8-Hidroxi-N-metil-N-propilquinolin-7-carboxamida;

(3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

(5-Bromoindolin-1-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(5-nitroindolin-1-il)metanona;

8-Hidroxi-N-fenil-N-propilquinolin-7-carboxamida;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(octahidroquinolin-1(2H)-il)metanona;

N-(4-Fluorobencil)-8-hidroxi-N-metilquinolin-7-carboxamida;

N-(3-Bromobencil)-8-hidroxi-N-metilquinolin-7-carboxamida;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metanona;

(4-ferf-Butilpiperidin-1-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

(S)-8-Hidroxi-N-metil-N-(1-feniletil)quinolin-7-carboxamida;

N-Bencil-8-hidroxi-N-(2-hidroxietil)quinolin-7-carboxamida;

(3,3-Dimetilpi peridin-1-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

N-(2-Bromobencil)-8-hidroxi-N-metilquinolin-7-carboxamida;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(4-fenilpiperidin-1-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(2-metilpiperidin-1-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(2-fenilpiperidin-1-il)metanona;

(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-(8-hidroxi-quinolin-7-il)-metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(4-metilpi peridi n-1-il)metanona;

(R)-8-Hidroxi-N-(1-feniletil)quinolin-7-carboxamida;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(2-metilpirrolidin-1-il)metanona;

(2,5-Dimetilpi rrolidin-1-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona; (8-Hidroxiquinolin-7-il)(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona; (3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona; (8-Hidroxiquinolin-7-il)(3-metilpi peridi n-1-il)metanona; (8-Hidroxiquinolin-7-il)(pirrolidin-1-il)metanona;

(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-(8-hidroxi-quinolin-7-il)-metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(6-nitroindolin-1-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona;

(5-Bromo-8-hidroxiquinolin-7-il)(isoindolin-2-il)metanona;

(Hexahidro-1H-isoindol-2(3H)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(4-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona;

(8-Fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(6-isopropil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona;

(6-Cloro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(7-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona;

(6-Bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona.

(8-Hidroxiquinolin-7-il)(octahidroisoquinolin-2(1H)-il)metanona;

N-(4-Bromofenil)-8-hidroxi-N-metilquinolin-7-carboxamida;

(Decahidro-1H-carbazol-9(9aH)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

N-(4-Clorobencil)-8-hidroxi-N-metilquinolin-7-carboxamida;

(5,7-Difluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

(7-Fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

(5-Fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

(6-Fluoro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(8-hidroxiquinolin-7-il)metanona;

(2H-Benzo[b][1,4]oxaz¡n-4(3H)-¡l)(8-hidrox¡qu¡nol¡n-7-il)metanona.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula

8. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, para uso como un medicamento.

9. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, para uso como agente antifúngico.

1. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, para uso en el tratamiento y/o prevención de infecciones fúngicas.

11. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha infección fúngica es de Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger, Scopulariopsis Brevicaulis o Candida, tales como Candida

Albicans o Candida Glabrata.

12. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el destinatario de dicho tratamiento o prevención es un mamífero, preferiblemente un humano.

13. Una formulación farmacéutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, junto con al menos un vehículo, excipiente, y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables.