Derivados de 5-([1,2,3]triazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-D]pirimidina.

Compuestos de la fórmula I**Fórmula**

en donde

R1 representa A,

-C(R3)(R4)-Ar, -C(R3)(R4)-Het o -C(R3)(R4)-Cyc,

R2, R2a, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, Hal, CN, -[C(R3)2]n-Ar', -[C(R3)2]n- Het', -[C(R3)2]n-Cyc, OR3 o N(R3)2,

R3 representa H o A,

R4 representa H, A, -[C(R3)2]mOR3, -[C(R3)2]mN(R3)2 o -[C(R3)2]mHet1,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por átomos de O, N y/o S y/o por grupos -CH≥CH-, y/o también 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F,

Cyc representa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C,

Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2 y/o por S(O)nA,

Ar' representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, [C(R3)2]n-N(R3)2, [C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[ C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CO-Het1, CHO y/o COA ,

Het representa un heterociclo mono- o bi- nuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N y/o de O y/o de S, el cual no está sustituido o se encuentra mono- o di-sustituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 y/o S(O)nA,

Het' representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi- o tri-nuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual no está sustituido o puede ser mono- o di-sustituido por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, ≥S, ≥NH, ≥NA y/o ≥O (oxígeno de carbonilo),

Het1 representa un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 2 átomos de N y/o de O, el cual puede ser mono- o disustituido por A, OA, OH, Hal y/o ≥O (oxígeno de carbonilo),

Hal representa F, Cl, Br ó I,

n representa 0, 1 ó 2,

m representa 1 ó 2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/006354.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: DORSCH, DIETER, WUCHERER-PLIETKER,MARGARITA, MUELLER,THOMAS J. J, MERKUL,EUGEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D487/02 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › en los que el sistema condensado contiene dos heterociclos.

PDF original: ES-2543563_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de 5- ([1, 2, 3]triazol-4-il) -7H-pirrolo[2, 3-D]pirimidina La presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I

** (Ver fórmula) **

en donde R1 representa A, -C (R3) (R4) -Ar, -C (R3) (R4) -Het o -C (R3) (R4) -Cyc, R2, R2a, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, Hal, CN, -[C (R3) 2]n-Ar, -[C (R3) 2]n-Het, -[C (R3) 2]n-Cyc, OR3 o N (R3) 2, R3 representa H o A, R4 representa H, A, -[C (R3) 2]mOR3 -[C (R3) 2]mN (R3) 2 o -[C (R3) 2]mHet1, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por átomos de O, N y/o S y/o por grupos -CH=CH-, y/o también 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cyc representa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, OR3, N (R3) 2, NO2, CN, COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N (R3) 2 y/o por S (O) nA, Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, OR3, N (R3) 2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N (R3) 2, S (O) mA, CO-Het1, Het1, [C (R3) 2]nN (R3) 2, [C (R3) 2]nHet1, O[C (R3) 2]nN (R3) 2, O[C (R3) 2]nHet1, NHCOOA, NHCON (R3) 2, NHCOO[C (R3) 2]nN (R3) 2, NHCOO[C (R3) 2]nHet1, NHCONH[ C (R3) 2]nN (R3) 2, NHCONH[C (R3) 2]nHet1, OCONH[C (R3) 2]nN (R3) 2, OCONH[C (R3) 2]nHet1, CO-Het1, CHO y/o por COA , Het representa un heterociclo mono-o bi-nuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N y/o de O y/o de S, el cual no está sustituido o se encuentra mono-o di-sustituido por Hal, A, OR3, N (R3) 2, NO2, CN, COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 y/o S (O) nA, Het representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono-, bi-o tri-nuclear con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual no está sustituido o puede ser mono-o di-sustituido por Hal, A, OR3, N (R3) 2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N (R3) 2, S (O) mA, CO-Het1, Het1, [C (R3) 2]nN (R3) 2, [C (R 3) 2]nHet1, O[C (R3) 2]nN (R3) 2, O[C (R3) 2]nHet1, NHCOOA, NHCON (R3) 2, NHCOO[C (R3) 2]nN (R3) 2, NHCOO[C (R3) 2]nHet1, NHCONH[C (R3) 2]nN (R3) 2, NHCONH[C (R 3) 2]nHet, OCONH[C (R3) 2]nN (R3) 2, OCONH[C (R3) 2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno de carbonilo) , Het1 representa un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 2 átomos de N y/o de O, el cual puede ser mono-o disustituido por A, OA, OH, Hal y/o =O (oxígeno de carbonilo) , Hal representa F, Cl, Br ó I, n representa 0, 1 ó 2, m representa 1 ó 2,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Los compuestos de la fórmula I acordes a la invención comprenden también sus derivados y solvatos que pueden utilizarse farmacéuticamente.

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para producir medicamentos.

Se ha comprobado que los compuestos de la fórmula I y sus sales y/o solvatos, en el caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.

En particular muestran un efecto inhibitorio de la proliferación celular / vitalidad celular como antogonistas o agonistas. Los compuestos acordes a la invención, por tanto, pueden utilizarse para combatir y/o tratar tumores, el crecimiento de tumores y/o la metástasis tumoral. El efecto antiproliferativo puede probarse en un ensayo de proliferación / ensayo de vitalidad.

Los compuestos acordes a la invención inhiben la proliferación de células cancerosas, por ejemplo la proliferación de las líneas celulares A2780 y HCT116.

En la solicitud WO 2010/127754 A1 se describen derivados de 3- ([1, 2, 3]triazol-4-il) -pirrolo[2, 3-b]piridina como inhibidores de PDK1.

Conforme a ello, los compuestos acordes a la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse para el tratamiento de cáncer, inclusive de carcinomas sólidos, como por ejemplo de carcinomas (por ejemplo de los pulmones, del páncreas, de la gándula tiroides, de la vejiga o del cólon) , de enfermedades mieloides (por ejemplo leucemia mieloide) o adenoma (por ejemplo adenoma velloso de cólon) .

Entre los tumores figuran además la leucemia monicítica, carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, pulmonar, como por ejemplo, entre éstos, adenocarcinoma pulmonar y carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático y/o carcinoma de pecho.

Los compuestos pueden utilizarse además en el tratamiento de inmunodeficiencias inducidas por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana virus Tipo 1) .

Como enfermedades hiperproliferativas cancerosas se consideran el cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer del epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, cáncer de pecho, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de la glándula tiroides, linfomas, leucemia crónica y leucemia aguda. La presente invención apunta en particular a la enfermedad del crecimiento celular de tipo canceroso. Por tanto, son objeto de la presente invención los compuestos acordes a la invención como medicamentos y/o como componentes activos de los medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos acordes a la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, el cual comprende la administración de uno o varios compuestos acordes a la invención a un paciente que requiere una administración de esa clase.

Puede demostrarse que los compuestos acordes a la invención presentan un efecto antiproliferativo. Los compuestos acordes a la invención se administran a un paciente que presenta una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir una inflamación que se encuentra acompañada de una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo a un trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos. Los presentes compuestos pueden utilizarse con fines profiláticos o terapéuticos. El concepto "tratar o tratamiento", dentro de este contexto, hace referencia tanto a la prevención de enfermedades, como también al tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de proliferación/vitalidad se logra mediante la administración de los compuestos acordes a la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para evitar el crecimiento del tumor. De forma alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es incubado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular o para inhibir la proliferación celular, la vitalidad de la célula o la migración; este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células que permanecen aún después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habitualmente, se continúa hasta que se logra una reducción considerable, por ejemplo de por lo menos el 50%, de la disminución de la carga de la célula y puede continuarse hasta que esencialmente se compruebe la ausencia de las células no deseadas en el organismo.

Existen muchas enfermedades acompañadas de una desregulación de la proliferación... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I

** (Ver fórmula) **

en donde R1 representa A, -C (R3) (R4) -Ar, -C (R3) (R4) -Het o -C (R3) (R4) -Cyc, R2, R2a, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H, A, Hal, CN, -[C (R3) 2]n-Ar, -[C (R3) 2]n-Het, -[C (R3) 2]n-Cyc, OR3 o N (R3) 2, R3 representa H o A, R4 representa H, A, -[C (R3) 2]mOR3, -[C (R3) 2]mN (R3) 2 o -[C (R3) 2]mHet1, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 no contiguos pueden ser reemplazados por átomos de O, N y/o S y/o por grupos -CH=CH-, y/o también 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cyc representa cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, OR3, N (R3) 2, NO2, CN, COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N (R3) 2 y/o por S (O) nA, Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, OR3, N (R3) 2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N (R3) 2, S (O) mA, CO-Het1, Het1, [C (R3) 2]n-N (R3) 2, [C (R3) 2]nHet1, O[C (R3) 2]nN (R3) 2, O[C (R3) 2]nHet1, NHCOOA, NHCON (R3) 2, NHCOO[C (R3) 2]nN (R3) 2, NHCOO[C (R3) 2]nHet1, NHCONH[C (R3) 2]nN (R3) 2, NHCONH

 

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