Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened.

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula**

en la que:

A es seleccionado entre N y C-R13;

X e Y son seleccionados independientemente entre N y C-R12, con la condición de que al menos uno de X e Y sea N;

R1, R2, R3, R4, R6, R12 y R13 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, -(CR14R15)nhalo, - (CR14R15)nCN -(CR14R15)nCF3 -(CR14R15)n(alquilo C1-C10), -(CR14R15)n(alquenilo C2-C6), -(CR14R15)n(alquinilo C2- C6), -(CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nC(O)R16, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nS(O)R16, - (CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, -(CR14R15)nNR15S(O)2R17, -(CR14R15)n(cicloalquilo C3-C10), - (CR14R15)n(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CR14R15)-n(arilo C6-C10), y -(CR14R15)n(heteroarilo de 5-12 miembros);

R5 es seleccionado entre halo, alquilo C1-C10, y -CF3;

cada R7, R8, R9, y R10 es seleccionado independientemente entre hidrógeno, -(CR14R15)nhalo, -(CR14R15)nCN, - (CR14R15)nCF3, -(CR14R15)n(alquilo C1-C10), -(CR14R15)n(alquenilo C2-C6), -(CR14R15)n(alquinilo C2-C6), - (CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nC(O)R16, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R15)nS(O)R16, - (CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, -(CR14R15)nNR16S(O)2R17, -(CR14R15)n(cicloalquilo C3-C10), - (CR14R14)n(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CR14R15)n(arilo C6-C10), y -(CR14R15)n(heteroarilo de 5-12 miembros); o cada R7 y R8, o R9 y R10, junto con el carbono al que están unidos, se pueden combinar para formar un grupo carbonilo; o cada R7 y R9, o R8 y R10, se pueden combinar para formar un anillo de 5 o 6 miembros cuando dicho R7 y dicho R9, o dicho R8 y dicho R10, son cada uno -(CR14R15)n(alquilo C1-C10). R11 es seleccionado entre hidrógeno, -(CR14R14)nhalo, -(CR14R15)nCN, -(CR14R15)nCF3, -(CR14R15)n(alquilo C1- C10), -(CR14R15)n(alquenilo C2-C6), -(CR14R15)n(alquinilo C2-C6), -(CR14R15)nNRARB, -(CR14R15)nNRAORB, - (CR14R15)nNRAC(O)RB, -(CR14R15)NNRAC(O)ORB -(CR14R15)nORA, -(CR14R15)nC(O)RA, -(CR14R15)nC(O)ORA, - (CR14R15)nS(O)RA, -(CR14R15)nS(O)2RA, -(CR14R15)nS(O)2NRARB, -(CR14R15)nNRAS(O)2RB, - (CR14R15)nC(O)NRARB, -(CR14R15)n(cicloalquilo C3-C10), -(CR14R15)n(heterociclilo de 3-12 miembros), - (CR14R15)n(arilo C6-C10), y -(CR14R15)n(heteroarilo de 5-12 miembros), en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, y heteroarilo de 5-12 miembros está sustituido con uno o más grupos R14; o R11 y R13, junto con el carbono al que están unidos, se pueden combinar para formar un grupo heterociclilo de 3-12 miembros que está sustituido con uno o más grupos R14;

RA y RB son seleccionados independientemente entre hidrógeno, -(CR14R15)nhalo, -(CR14R15)nCN, - (CR14R15)nCF3, -(CR14R15)n(alquilo C1-C10), -(CR14R15)n(alquenilo C2-C6), -(CR14R15)n(alquinilo C2-C6), - (CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nNR16OR17, -(CR14R15)nNR16C(O)R17, -(CR14R15)nNR16C(O)OR17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15)nC(O)R16, -(CR14R15)nC(O)OR16, -(CR14R14)nS(O)R16, -(CR14R15)nS(O)2R16, -(CR14R15)nS(O)2NR16R17, - (CR14R15)nNR16S(O)2R17, -(CR14R15)n(cicloalquilo C3-C10), -(CR14R15)n(heterociclilo de 3-12 miembros), - (CR14R15)n(arilo C6-C10), y -(CR14R15)n(heteroarilo de 5-12 miembros), en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, y heteroarilo de 5-12 miembros está sustituido con uno o más grupos R14;

cada R14, R15, R16 y R17 es seleccionado independientemente entre hidrógeno, -(CR24R25)nhalo, -(CR24R25)nCF3, - (CR24R25)n(alquilo C1-C10), -(CR14R25)n(alquenilo C2-C6), -(CR24R25)n(alquinilo C2-C6), -(CR24R25)nOR18, - (CR24R21)nNR18R19, -(CR24R25)nCN, -(CR24R25)nS(O)2R18, -(CR24R25)nS(O)2NR18R19, -(CR24R25)n(cicloalquilo C3- C10), -(CR24R25)n(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CR24R21)n(arilo C6-C10), y -(CR24R25)n(heteroarilo de 5-12 miembros), en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, y heteroarilo de 5-12 miembros está sustituido con uno o más grupos R18;

cada R18, R19, R24 y R25 es seleccionado independientemente entre hidrógeno, -(CH2)n(alquilo C1-C10), - (CH2)n(cicloalquilo C3-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 3-12 miembros), -(CH2)n(arilo C6-C10), y -(CH2)n(heteroarilo de 5-12 miembros);

e es 1 o 2;

f es 1 o 2; y

cada n es seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, y 6; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened

Campo de la invención Las realizaciones que se desvelan en el presente documento se refieren a nuevos derivados de piridina que son útiles en terapia, en particular para tratar enfermedades o afecciones mediadas por Smo, incluyendo el tratamiento de crecimiento celular anómalo, tal como cáncer, en mamíferos. Realizaciones adicionales se refieren a tales compuestos para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anómalo en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes Las proteínas Hedgehog (Hh) son morfógenos secretados que están implicados en numerosos procesos biológicos durante el desarrollo embrionario. Postnatalmente, Hh desempeña papeles importantes en la homeostasis de tejidos y la señalización aberrante de Hh está asociada a trastornos del desarrollo y diversos tipos de cáncer. En la superficie celular, se piensa que la señal de Hh se transmite por la proteína Patched de 12 dominios de transmembrana (Ptc) (Hooper y Scott, Cell 59: 75 1-65 (1989) ; Nakano y col., Nature 341: 508-13 (1989) ) y el receptor Smoothened (Smo) de tipo acoplado a proteína G (Alcedo y col., Cell 86: 221-232 (1996) ; van den Heuvel y Tngham, Nature 382: 547-551 (1996) ) . Las evidencias tanto genéticas como bioquímicas apoyan un modelo de receptor en el que Ptc y Smo son parte de un complejo receptor de múltiples componentes (Chen y Struhl, Cell 87: 553-63 (1996) ; Mango y col., Nature 384: 176-9 (1996) ; Stone y col., Nature 384:129-34 (1996) ) . Tras la unión de Hh a Ptc, se alivia el efecto inhibidor normal de Ptc sobre Smo, permitiendo que Smo transduzca la señal de Hh a través de la membrana plasmática. Sin embargo, el mecanismo exacto por el que Ptc controla la actividad de Smo aún tiene que aclararse.

La cascada de señalización iniciada por Smo da como resultado la activación de los factores de transcripción Gli que se translocan en el núcleo donde controlan la transcripción de los genes diana. Se ha mostrado que Gli influye en la transcripción de los inhibidores de la ruta de Hh tales como Ptc e Hip I en un bucle de retroalimentación negativa que indica que se requiere un estricto control de la actividad de la ruta de Hh para una diferenciación celular y formación de órganos apropiadas. La activación sin control de la ruta de señalización de Hh está asociada a tumores malignos, en particular los del cerebro, y el músculo así como a angiogénesis. Una explicación para esto es que se ha mostrado que la ruta de Hh regula la proliferación celular en adultos por activación de los genes implicados en el desarrollo del ciclo celular tales como la ciclina D que está implicada en la transición G1-S. Además, Sonic Hedgehog (SHh) , un ortólogo de Hh, bloquea la detención del ciclo celular mediada por p21, un inhibidor de ciclina dependiente de quinasas. La señalización de Hh está implicada además en cáncer por inducción de los componentes de la ruta de EGFR (EGF, Her2) implicada en la proliferación así como los componentes de las rutas de PDGF (PDGFa) y VEGF implicadas en la angiogénesis. Se han identificado mutaciones con pérdida de función en el gen Ptc en pacientes con el síndrome de nevus de células basales (BCNS) , una enfermedad hereditaria caracterizada por múltiples carcinomas de células basales (BCC) . Las mutaciones disfuncionales del gen Ptc también se han asociado con un gran porcentaje de tumores esporádicos de carcinoma de células basales (Chidambaram y col., Cancer Research 56: 4599-601 (1996) ; Gailani y col., Nature Genet. 14: 78-81 (1996) ; Hahn y col., Cell 85: 841-51 (1996) ; Johnson y col., Science 272: 1668-71 (1996) ; Unden y col., Cancer Res. 56: 4562-5; Wicking y col., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997) ) . Se piensa que la pérdida de la función de Ptc produce una señalización sin control de Smo en el carcinoma de células basales. De forma análoga, se han identificado mutaciones activantes de Smo en tumores esporádicos de BCC (Xie y col., Nature 391: 90-2 (1998) ) , lo que enfatiza el papel de Smo como subunidad de señalización en el complejo receptor de SHh. Se han investigado diversos inhibidores de la señalización de Hedgehog tales como Ciclopamina, un alcaloide natural que se ha mostrado que detiene el ciclo celular en G0-G1 e induce la apoptosis en SCLC. Se cree que la ciclopamina inhibe el Smo por unión a su conjunto heptahelicoidal. Se ha mostrado que la forskolina inhibe la ruta de Hh corriente abajo de Smo por activación de la proteína quinasa A (PKA) que mantiene inactivos los factores de transcripción Gli. A pesar de los avances con estos y otros compuestos, existe la necesidad de inhibidores potentes para la ruta de señalización de Hedgehog.

Sumario Cada una de las realizaciones descrita posteriormente se puede combinar con cualquier otra realización descrita en el presente documento no inconsistente con la realización con la que se combina. Además, cada una de las realizaciones descritas en el presente documento incluye dentro de su alcance sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Por lo tanto, la expresión "o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" está implícita en la descripción de todos los compuestos que se describen en el presente documento.

La invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) ,

en la que:

A se selecciona entre N y C-R13;

X e Y se seleccionan independientemente entre N y C-R12, con la condición de que al menos uno de X e Y es N;

R12 R13

R1, R2, R3, R4, R5, y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, - (CR14R15) nhalo, (CR14R15) nCN, - (CR14R15) nCF3, - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) n (alquenilo C2-C6) , - (CR14R15) n (alquinilo C2-C6) , - (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) nOR16, - (CR14R15) nC (O) R16, - (CR14R15) nC (O) OR16, - (CR14R15) nS (O) R16, (CR14R15) nS (O) 2R16, - (CR14R15) nS (O) 2R16R17, - (CR14R15) nS (O) 2R16S (O) 2R17, - (CR14R15) n (cicloalquilo C3-C10) , (CR14R15) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , - (CR14R15) n (arilo C6-C10) , y - (CR14R15) n (heteroarilo de 5-12 miembros) ; R5 se selecciona entre halo, alquilo C1-C10, y -CF3; cada R7, R8, R9, y R10 se selecciona independientemente entre hidrógeno, - (CR14R15) nhalo, - (CR14R15) nCN, (CR14R15) nCF3, - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) n (alquenilo C2-C6) , - (CR14R15) n (alquinilo C2-C6) , (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) nOR16, - (CR14R15) nC (O) R16, - (CR14R15) nC (O) OR16, - (CR14R15) nS (O) R16, (CR14R15) nS (O) 2R16, - (CR14R15) nS (O) 2NR16R17, - (CR14R15) nNR16S (O) 2R17, - (CR14R15) n (cicloalquilo C3-C10) , (CR14R15) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , - (CR14R15) n (arilo C6-C10) , y - (CR14R15) n (heteroarilo de 5-12 miembros) ; o cada R7 y R8, o R9 y R10, junto con el carbono al que están unidos, se pueden combinar para formar un grupo carbonilo; o cada R7 y R9, o R8 y R10, se pueden combinar para formar un anillo de 5 o 6 miembros cuando dicho R7 y dicho R9, o dicho R8 y dicho R10, son cada uno - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) . R11 se selecciona entre hidrógeno, - (CR14 R15) nhalo, - (CR14R15) nCN, - (CR14R15) nCF3, - (OR14 R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) n (alquenilo C2-C6) , - (CR14R15) n (alquinilo C2-C6) , - (CR14R15) nNRARB, - (CR14R15) nNRAORB, (CR14R15) nNRAC (O) RB, - (CR14R15) nNRAC (O) ORB, - (CR14R15) nORA, - (CR14R15) nORA, (CR14R15) nC (O) ORA, (CR14R15) nS (O) RA, - (CR14R15) nS (O) 2RA, - (CR14R15) nS (O) 2NRARB, - (CR14R15) nNRAS (O) 2RB, (CR14R15) nC (O) NRARB, - (CR14R15) n (cicloalquilo C3-C10) , - (CR14R15) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , (CR14R15) n (arilo C6-C10) , y - (CR14R15) n (heteroarilo de 5-12 miembros) , en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, y heteroarilo de 5-12 miembros está sustituido con uno o más grupos R14; o R11 y R13, junto con el carbono al que están unidos, se pueden combinar para formar un grupo heterociclilo de 3-12 miembros que está sustituido con uno o más grupos R14; RA y RB se seleccionan independientemente entre hidrógeno, - (CR14R15) nhalo, - (CR14R15) nCN, - (CR14R15) nCF3, (CR14R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) n (alquenilo C2-C6) , - (CR14R15) n (alquinilo C2-C6) , - (CR14R15) nNR16R17, (CR14R15) nNR16OR17, - (CR14R15) nNR16C (O) R17, - (CR14R15) nNR16C (O) OR17, - (CR14R15) nOR16, - ( (CR14R15) nC (O) R16, - (CR14R15) nC (O) OR16, - (CR14R15) nS (O) R16, - (CR14R15) nS (O) 2R16, - (CR14R15) nS (O) 2NR16R17, (CR14R15) nNR16S (O) 2R17, - (CR14R15) n (cicloalquilo C3-C10) , - (CR14R15) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , (CR14R15) n (arilo C6-C10) , y - (CR14R15) n (heteroarilo de 5-12 miembros) , en los que cada uno de los grupos de dicho... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) ,

en la que:

A es seleccionado entre N y C-R13; X e Y son seleccionados independientemente entre N y C-R12, con la condición de que al menos uno de X e Y sea N;

R12

R1, R2, R3, R4, R6, y R13 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, - (CR14R15) nhalo, (CR14R15) nCN - (CR14R15) nCF3 - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) n (alquenilo C2-C6) , - (CR14R15) n (alquinilo C2-C6) , - (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) nOR16, - (CR14R15) nC (O) R16, - (CR14R15) nC (O) OR16, - (CR14R15) nS (O) R16, (CR14R15) nS (O) 2R16, - (CR14R15) nS (O) 2NR16R17, - (CR14R15) nNR15S (O) 2R17, - (CR14R15) n (cicloalquilo C3-C10) , (CR14R15) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , - (CR14R15) -n (arilo C6-C10) , y - (CR14R15) n (heteroarilo de 5-12 miembros) ; R5 es seleccionado entre halo, alquilo C1-C10, y -CF3; cada R7, R8, R9, y R10 es seleccionado independientemente entre hidrógeno, - (CR14R15) nhalo, - (CR14R15) nCN, (CR14R15) nCF3, - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) n (alquenilo C2-C6) , - (CR14R15) n (alquinilo C2-C6) , (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) nOR16, - (CR14R15) nC (O) R16, - (CR14R15) nC (O) OR16, - (CR14R15) nS (O) R16, (CR14R15) nS (O) 2R16, - (CR14R15) nS (O) 2NR16R17, - (CR14R15) nNR16S (O) 2R17, - (CR14R15) n (cicloalquilo C3-C10) , (CR14R14) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , - (CR14R15) n (arilo C6-C10) , y - (CR14R15) n (heteroarilo de 5-12 miembros) ; o cada R7 y R8, o R9 y R10, junto con el carbono al que están unidos, se pueden combinar para formar un grupo carbonilo; o cada R7 y R9, o R8 y R10, se pueden combinar para formar un anillo de 5 o 6 miembros cuando dicho R7 y dicho R9, o dicho R8 y dicho R10, son cada uno - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) .

R11

es seleccionado entre hidrógeno, - (CR14R14) nhalo, - (CR14R15) nCN, - (CR14R15) nCF3, - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) n (alquenilo C2-C6) , - (CR14R15) n (alquinilo C2-C6) , - (CR14R15) nNRARB, - (CR14R15) nNRAORB, (CR14R15) nNRAC (O) RB, - (CR14R15) NNRAC (O) ORB - (CR14R15) nORA, - (CR14R15) nC (O) RA, - (CR14R15) nC (O) ORA, (CR14R15) nS (O) RA, - (CR14R15) nS (O) 2RA, - (CR14R15) nS (O) 2NRARB, - (CR14R15) nNRAS (O) 2RB, (CR14R15) nC (O) NRARB, - (CR14R15) n (cicloalquilo C3-C10) , - (CR14R15) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , (CR14R15) n (arilo C6-C10) , y - (CR14R15) n (heteroarilo de 5-12 miembros) , en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, y heteroarilo de 5-12 miembros está sustituido con uno o más grupos R14; o R11 y R13, junto con el carbono al que están unidos, se pueden combinar para formar un grupo heterociclilo de 3-12 miembros que está sustituido con uno o más grupos R14; RA y RB son seleccionados independientemente entre hidrógeno, - (CR14R15) nhalo, - (CR14R15) nCN, (CR14R15) nCF3, - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) n (alquenilo C2-C6) , - (CR14R15) n (alquinilo C2-C6) , (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) nNR16OR17, - (CR14R15) nNR16C (O) R17, - (CR14R15) nNR16C (O) OR17, - (CR14R15) nOR16, - (CR14R15) nC (O) R16, - (CR14R15) nC (O) OR16, - (CR14R14) nS (O) R16, - (CR14R15) nS (O) 2R16, - (CR14R15) nS (O) 2NR16R17, (CR14R15) nNR16S (O) 2R17, - (CR14R15) n (cicloalquilo C3-C10) , - (CR14R15) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , (CR14R15) n (arilo C6-C10) , y - (CR14R15) n (heteroarilo de 5-12 miembros) , en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, y heteroarilo de 5-12 miembros está sustituido con uno o más grupos R14; cada R14, R15, R16 y R17 es seleccionado independientemente entre hidrógeno, - (CR24R25) nhalo, - (CR24R25) nCF3, (CR24R25) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R25) n (alquenilo C2-C6) , - (CR24R25) n (alquinilo C2-C6) , - (CR24R25) nOR18, (CR24R21) nNR18R19, - (CR24R25) nCN, - (CR24R25) nS (O) 2R18, - (CR24R25) nS (O) 2NR18R19, - (CR24R25) n (cicloalquilo C3-C10) , - (CR24R25) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , - (CR24R21) n (arilo C6-C10) , y - (CR24R25) n (heteroarilo de 5-12 miembros) , en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, y heteroarilo de 5-12 miembros está sustituido con uno o más grupos R18;

R19R24

cada R18, , y R25 es seleccionado independientemente entre hidrógeno, - (CH2) n (alquilo C1-C10) , (CH2) n (cicloalquilo C3-C10) , - (CH2) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , - (CH2) n (arilo C6-C10) , y - (CH2) n (heteroarilo de 5-12 miembros) ;

e es 1 o 2;

f es 1 o2; y

cada n es seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, y 6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, R3, R4, y R6 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, -halo, -CN, -CF3, y - (alquilo C1-C10) .

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R7, R8, R9, y R10 es seleccionado independientemente entre hidrógeno, -halo, -CN, -CF3, y - (alquilo C1-C10) .

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que e es 2 y f es 2.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es halo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

X es N; Y es C-R12; y R12 es seleccionado entre hidrógeno, -halo, -CN, -CF3, y - (alquilo C1-C10) .

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente

R11

aceptable del mismo, en el que es seleccionado entre - (CR14R15) nC (O) RA, - (CR14R15) nNRAC (O) RB, (CR14R15) nS (O) 2RA, - (CR14R15) nS (O) 2NRARB, y - (CR14R15) nNRAS (O) 2RB.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es N.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R11 es seleccionado entre -C (O) RA y -S (O) 2RA.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R5 es F o Cl; R11 es C (O) RA; y RA es - (CR14R15) nS (O) 2R16.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, que es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Un compuesto de fórmula (II) ,

en la que:

X e Y son seleccionados independientemente entre N y C-R12, con la condición de que al menos uno de X e Y sea N; Z es seleccionado entre NR11b y CR13NR14R11b; R1, R2, R3, R4, R5b, R6, R12 y R13 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, - (CR14R15) nhalo, (CR14R15) nCN, - (CR14R15) nCF3, - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) n (alquenilo C2-C6) , - (CR14R15) n (alquinilo C2-C6) , - (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) nOR16, - (C14R15) nC (O) R16, - (CR14R15) nC (O) OR16, - (CR14R15) nS (O) R16, (CR14R16) nS (O) 2R16, - (CR14R15) nS (O) 2NR16R17, - (CR14R15) nNR16S (O) 2R17, - (CR14R15) n (cicloalquilo C3-C10) , (CR14R15) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , - (CR14R15) n (arilo C6-C10) , y - (CR14R15) n (heteroarilo de 5-12 miembros) ; cada R20, R21, R22 y R23 es seleccionado independientemente entre hidrógeno, - (CR14R15) nhalo, - (CR14R15) nCN (CR14R15) nCF3, - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) n (alquenilo C2-C6) , - (CR14R15) n (alquinilo C2-C6) , (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) nOR6, - (CR14R15) nC (O) R16, - (CR14R15) nC (O) OR16, - (CR14R15) nS (O) R16, (CR14R15) nS (O) 2R16, - (CR14R15) nS (O) 2NR16R17, - (CR14R15) nNR16S (O) 2R17, - (CR14R15) n (cicloalquilo C3-C10) , (CR14R15) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , - (CR14R15) n (arilo C6-C10) , y - (CR14R15) n (heteroarilo de 5-12 miembros) ; o cada R20 y R21, o R22 y R23, junto con el carbono al que están unidos, se pueden combinar para formar un grupo carbonilo; o cada R20 y R22, o R21 y R23, se pueden combinar para formar un anillo de 5 o 6 miembros cuando dicho R20 y dicho R22, o dicho R21 y dicho R23, son cada uno - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) . R11b es seleccionado entre C (O) RA y S (O) 2RA; RA es seleccionado entre - (CR14R15) nCF3, - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) n (alquenilo C2-C6) , (CR14R15) n (alquinilo C2-C6) , - (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) nNR16OR17, - (CR14R15) nNR16C (O) R17, (CR14R15) nNR16C (O) OR17, - (CR14R15) nNR16S (O) 2R17, - (CR14R15) n (cicloalquilo C3-C10) , - (CR14R15) n (heterociclilo de 3-12 miembros) , - (CR14R15) n (arilo C6-C10) , y - (CR14R15) n (heteroarilo de 5-12 miembros) , - (CR14R15) mhalo, (CR14R15) mCN, - (CR14R15) mOR16, - (CR14R15) mC (O) R16, - (CR14R15) mC (O) OR16, - (CR14R15) mS (O) R16, (CR14R15) mS (O) 2R16, y - (CR14R14) mS (O) 2NR16R17, en el que dicho cicloalquilo C3-C10, dicho heterociclilo de 3-12 miembros, dicho arilo C6-C10, y dicho heteroarilo de 5-12 miembros están cada uno sustituidos con uno o más grupos R14; cada R14, R15, R16 y R17 es seleccionado independientemente entre hidrógeno, - (CR24R25) nhalo, - (CR24R21) nCF3, (CR24R25) nalquilo C1-C10, - (CR24R25) nalquenilo C2-C6, - (CR24R25) nalquinilo C2-C6, - (CR24R25) nOR18, (CR24R25) nNR18R19, - (CR24R25) nCN, (CR24R25) nS (O) 2R18, - (CR24R25) nS (O) 2NR18R19, - (CR24R25) ncicloalquilo C3-C10, - (CR24R25) nheterociclilo de 3-12 miembros, - (CR24R25) narilo C6-C10, y - (CR24R25) nheteroarilo de 5-12 miembros, en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo C3-C10, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, y heteroarilo de 5-12 miembros está sustituido con uno o más grupos R18;

R19R24

cada R18, , y R25 es seleccionado independientemente entre hidrógeno, - (CH2) n (alquilo C1-C10) , (CH2) n (cicloalquilo C3-C10) , - (CH2) n (heterociclilo de 3-12) , - (CH2) n (arilo C6-C10) , y - (CH2) n (heteroarilo de 5-12 miembros) ; e es 2; f es 2; cada n es seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, y 6; y cada m es seleccionado independientemente entre 1, 2, 3, 4, 5, y 6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, R3, R4, y R6 son seleccionados independientemente entre hidrógeno, -halo, -CN, -CF3, y - (alquilo C1-C10) .

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

cada R20, R21, R22, y R23 es seleccionado independientemente entre hidrógeno, -halo, -CN, -CF3, y - (alquilo C1-C10) .

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5b es seleccionado entre hidrógeno, -halo, -CN, -CF3, y - (alquilo C1-C10) .

16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo, en el que:

X es N; Y es C-R12; y R12 es seleccionado entre hidrógeno, -halo, -CN, -CF3, y - (alquilo C1-C10) .

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo, en el que Z es NR11b.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R5b es seleccionado entre hidrógeno, cloro, y flúor; R11b es C (O) RA; y RA es - (CR14R15) n (alquilo C1-C10) , - (CR14R15) nNR16R17, - (CR14R15) mOR16, y - (CR14R15) mC (O) R16, y

(CR14R15) mS (O) 2R16.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, que comprende

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de crecimiento celular anómalo en un mamífero, en el que dicho crecimiento celular anómalo es cáncer.

22. Una combinación de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, y un agente antitumoral, un agente anticancerígeno, como un agente útil en el tratamiento de crecimiento celular anómalo o cáncer.