Derivado de fenilalanina.

Un derivado de fenilalanina de la siguiente fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**Fórmula**

en donde R11 representa un grupo hidroxilo, un grupo isopropiloxi, un grupo morfolinoetiloxi o un grupo benciloxi que puede estar sustituido con uno o varios grupos metilo o uno o varios grupos metoxi, R12 y R13 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acetilo o un grupo metiloxicarbonilo, o N(R12)R13 representa un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo un 4-morfolinilo, un grupo 4-tiomorfolinilo, un grupo 3-tetrahidrotiazolilo o un grupo 1-piperazinilo en los que la posición cuarta puede estar sustituida con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,

R14 representa un grupo metilo o un grupo etilo,

R1' representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro,

X1 representa -CH(R1a)-, -CH(R1a)CH(R1b)-, -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-, -CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)CH(R1d)-, -N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-, -OCH(R1a)CH(R1b)-, -OCH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)- o 1,3-pirrolidinileno, en donde R1a, R1b, R1c y R1d representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, e

Y11 e Y12 representan cualquiera de las combinaciones, (Cl, Cl), (Cl, Me), (Cl, F), (F, F) y (F, Me).

Derivado de fenilalanina Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de fenilalanina y al uso de los derivados de fenilalanina como medicamentos. La presente invención también se refiere a los compuestos útiles como agentes terapéuticos o agentes preventivos de enfermedades inflamatorias en las cuales el proceso de adhesión dependiente de las integrinas α4 participa en la patología. Se describió que las integrinas α4 participan en artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) , lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren, asma, psoriasis, alergia, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis, proliferación de tumores, metástasis de tumores y rechazo de trasplantes. Los compuestos de la presente invención que tienen un efecto antagonísta sobre las integrinas α4 son utilizables como agentes terapéuticos o agentes preventivos para las enfermedades anteriormente descritas.

Además, se describió que las integrinas α4 tienen el potencial de participar en preeclampsia, trastornos cerebrovasculares (incluyendo infarto cerebral) , esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, sarcoidosis, arteritis de células gigantes, uveítis, pulmón fibroide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, osteoartritis, enfermedad de Alzheimer, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, colangitis esclerosante primaria, cirrosis hepática ocasionada por hepatitis C, hepatitis crónica activa, sacroilitis, espondilitis anquilosante, episcleritis, iritis, uveitis, eritema nodoso, pioderma gangrenoso y hepatitis autoinmune. Los compuestos de la presente invención también son utilizables como agentes terapéuticos o agentes preventivos para las enfermedades anteriormente descritas.

Además, los compuestos de la presente invención son utilizables como agentes terapéuticos o agentes preventivos no solamente para las enfermedades anteriormente mencionadas, sino también para las enfermedades en las cuales las integrinas α4 tienen el potencial de participar en la patología.

La presente invención también se refiere a métodos para producir los nuevos derivados de fenilalanina anteriormente mencionados y sus productos intermedios de síntesis.

Antecedentes de la invención En las reacciones inflamatorias, se entiende generalmente que cuando un microorganismo invade un tejido o cuando el tejido es lesionado, los leucocitos desempeñan un papel importante para la exclusión del microorganismo o para la reparación del tejido lesionado. También se entiende ampliamente que en dichos casos, los leucocitos que circulan usualmente en la sangre deben pasar a través de la pared vascular y ser suministrados nuevamente al tejido lesionado. Se ha aclarado que la infiltración de los leucocitos desde el vaso sanguíneo al tejido es llevada a cabo por las moléculas de integrinas las cuales son un grupo de proteínas heterodímeras que se expresan en los leucocitos. Las moléculas de integrinas se clasifican en al menos 8 subfamilias (subfamilias β1 a β8) dependiendo de sus cadenas β. Las subfamilias típicas conocidas son las subfamilias β1 y β3 implicadas en la adhesión de los ingredientes celulares a la matriz extracelular, tales como colágeno y fibronectina; la subfamilia β2 implicada en la adhesión célula a célula en el sistema inmunitario; y la subfamilia β7 la cual participa principalmente en la infiltración de leucocitos en los tejidos mucosales (literatura no de patentes 1) . Como para las integrinas α4 anteriormente descritas, se conocen dos clases de sus moléculas. Existe la molécula VLA-4 (antígeno muy tardío-4) que pertenece a la subfamilia β1 y que comprende la cadena α4β1 y la molécula LPAM-1 (molécula de adhesión de linfocitos en las HEV de las placa de Peyer-1) que pertenece a la subfamilia β 7 y que comprende la cadena α4 β7. Usualmente la mayoría de los leucocitos que circulan en la sangre tienen solamente una baja afinidad de adhesión para las células del endotelio vascular y no pueden salir del vaso sanguíneo. No obstante, los linfocitos que comprenden principalmente linfocitos T y linfocitos B son capaces de salir del vaso sanguíneo por un fenómeno denominado de migración linfocítica en donde se mueven desde la sangre al tejido linfoide a través de la pared del vaso sanguíneo y a continuación regresan a la sangre a través del vaso linfático bajo condiciones fisiológicas. Se sabe que las moléculas LPAM-1 participan en la migración linfocítica al tejido linfoide de un tracto intestinal, tal como la placa de Peyer (literatura no de patentes 2) . Por otra parte, cuando se presenta una inflamación, las células del endotelio vascular son activadas por las citoquinas y las quimioquinas liberadas por el tejido inflamado, se produce la expresión de un grupo de antígenos de la superficie celular (moléculas de adhesión) que participan en la adhesión de los leucocitos a las células del endotelio vascular, y muchos leucocitos se infiltran hacia fuera del vaso sanguíneo hacia el tejido inflamado a través de las moléculas de adhesión.

Como los antígenos de la superficie celular en las células del endotelio vascular que participan en la adhesión de los leucocitos, se han conocido la selectina E (molécula de adhesión que participa principalmente en la adhesión de los neutrófilos) , ICAM-1 y VCAM-1 que participan principalmente en la adhesión de los linfocitos, y MAdCAM-1 que participa principalmente en la adhesión de los linfocitos al tejido linfoide de un tracto intestinal, tal como la placa de Peyer (literatura no de patentes 1) . Se describió que en esas moléculas de adhesión, VCAM-1 actúa como un ligando tanto de VLA-4 como de LPAM-1 y que MAdCAM-1 actúa como el ligando de LPAM-1. Como un ligando tanto de VLA-4 como de LPAM-1, también se conoce la fibronectina, que es una clase de matriz extracelular

(literatura no de patentes 1) . La subfamilia de las integrinas β1 a la cual pertenece VLA-4 comprende al menos 6 integrinas (VLA-1 a VLA-6) que utilizan como ligandos matrices extracelulares, tales como fibronectina, colágeno y laminina. Muchas de las integrinas que utilizan matrices extracelulares como ligandos, tales como VLA-5, la subfamilia β 3 y la subfamilia β 5, reconocen la secuencia arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) en fibronectina, vitronectina, tenascina y osteopontina. Por otra parte, en la interacción de VLA-4 y fibronectina, la secuencia RGD no participa sino que participa un segmento peptídico CS-1 que comprende leucina-ácido aspártico-valina (LDV) como secuencia núcleo (literatura no de patentes 3) . Clemens et al., encontraron una secuencia similar a LDV en las secuencias de aminoácidos de VCAM-1 y MAdCAM-1. Se ha aclarado que una variante obtenida por la modificación parcial de la secuencia semejante a CS-1 de las moléculas VCAM-1 y MAdCAM-1 no puede interaccionar con VLA-4 ni con LPAM-1 (literaturas no de patentes 4 a 7) . Por lo tanto, se encontró que la secuencia semejante a CS-1 es importante para la interacción de VLA-4/LPAM-1 y VCAM-1/MAdCAM-1.

También se describió que el péptido cíclico que tiene la estructura semejante a CS-1 es antagonísta tanto de la interacción de VLA-4 o LPAM-1 con VCAM-1, MAdCAM-1 o el péptido CS-1 (literatura no de patentes 8) . Los hechos anteriormente mencionados indican que todas las interacciones de las integrinas α4 y de VCAM-1. MAdCAM-1 o fibronectina se pueden bloquear usando un antagonista adecuado de las integrinas α4 (el término "antagonista de las integrinas α4" en la memoria indica una sustancia antagonista de la integrina α4β1 y/o α4β7) .

También se sabe que la expresión de VCAM-1 en las células del endotelio vascular es provocada por factores inflamatorios, tales como LPS, TNF-α o IL-1 y que cuando se presenta la inflamación, la infiltración de los leucocitos desde el vaso sanguíneo al tejido es realizada por el mecanismo de adhesión de VLA-4/VCAM-1 (literaturas no de patentes 9 a 11) . Debido a que VLA-4 se expresa en la superficie de los linfocitos, monocitos, eosinófilos, mastocitos y neutrófilos activados, el mecanismo de adhesión de VLA-4/VCAM-1 desempeña un papel importante para la infiltración de aquellas células en el tejido inflamado. Se describió que VLA-4 se expresa en diversas células de sarcoma, tales como células de melanoma, y también se aclaró que el mecanismo de adhesión de VLA-4/VCAM-1 participa en la metástasis de estos tumores. Investigando la expresión de VCAM-1 en diversos tejidos patológicos, se hizo evidente... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de fenilalanina de la siguiente fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en donde R11 representa un grupo hidroxilo, un grupo isopropiloxi, un grupo morfolinoetiloxi o un grupo benciloxi que puede estar sustituido con uno o varios grupos metilo o uno o varios grupos metoxi, R12 y R13 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acetilo o un grupo metiloxicarbonilo, o N (R12) R13 representa un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo un 4-morfolinilo, un grupo 4-tiomorfolinilo, un grupo 3-tetrahidrotiazolilo o un grupo 1-piperazinilo en los que la posición cuarta puede estar sustituida con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,

R14 representa un grupo metilo o un grupo etilo,

R1' representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro,

X1 representa -CH (R1a) -, -CH (R1a) CH (R1b) -, -CH (R1a) CH (R1b) CH (R1c) -, -CH (R1a) CH (R1b) CH (R1c) CH (R1d) -, -N (R1a) CH (R1b) CH (R1c) -, -OCH (R1a) CH (R1b) -, -OCH (R1a) CH (R1b) CH (R1c) -o 1, 3-pirrolidinileno, en donde R1a, R1b, R1c y R1d representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, e Y11 e Y12 representan cualquiera de las combinaciones, (Cl, Cl) , (Cl, Me) , (Cl, F) , (F, F) y (F, Me) .

2. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula (1) , un grupo alquilo en R12 y R13 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y X1 representa -CH (R1a) -, -CH (R1a) CH (R1b) -, -N (R1a) CH (R1b) CH (R1c) -, -OCH (R1a) CH (R1b) -o 1, 3pirrolidinileno.

3. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 2, en donde en la fórmula (1) , X1 representa -CH (R1a) -, -CH2CH2-, -N (R1a) CH2CH2-, o 1, 3-pirrolidinileno, en donde R1a representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

4. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en la fórmula (1) , R12 y R13 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o N (R12) R13 representa un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1piperidinilo, un grupo 4-morfolinilo, un grupo 4-tiomorfolinilo, un grupo 3-tetrahidrotiazolilo o un grupo 1-piperazinilo en los que la posición cuarta puede estar sustituida con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.

5. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en la fórmula (1) , R12 representa un grupo metilo o un grupo etilo,

R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o N (R12) R13 representa un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo o un grupo 4-morfolinilo,

R14 representa un grupo metilo,

R1' representa un átomo de hidrógeno,

X1 representa -CH2-que está localizado en la posición sexta, séptima u octava del anillo de quinazolindiona,

e Y11 e Y12 representan cualquiera de las combinaciones (Cl, Cl) , (Cl, Me) , (Cl, F) , (F, F) y (F, Me) .

6. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en la fórmula (1) , R12 representa un grupo metilo o un grupo etilo,

R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o N (R12) R13 representa un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo o un grupo 4-morfolinilo, R14 representa un grupo metilo, R1' representa un átomo de hidrógeno, X1 representa -CH2-, que está localizado en la posición sexta, séptima u octava del anillo de quinazolindiona, e Y11 e Y12 cada uno representa Cl. 7. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 3, en

donde en la fórmula (1) , R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, X1 representa -CH2-, que está localizado en la posición sexta, séptima u octava del anillo de quinazolindiona e Y11 e Y12 representan la combinación (Cl, Cl) . 8. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 7, en

donde en la fórmula (1) , R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, y X1 representa -CH2-, que está localizado en la posición sexta del anillo de quinazolindiona. 9. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 7, en

donde en la fórmula (1) , R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, y X1 representa -CH2-, que está localizado en la posición séptima del anillo de quinazolindiona. 10. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 3, en

donde en la fórmula (1) , R12 y R13 representa cada uno independientemente un grupo metilo o un grupo etilo, R14 representa un grupo metilo, R1' representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor, que está localizado en la posición sexta o séptima del

anillo de quinazolindiona,

X1 representa -N (CH3) CH2CH2-o 1, 3-pirrolidinileno, que está localizado en la posición sexta o séptima del anillo de quinazolindiona, e Y11 e Y12 representan la combinación (Cl, Cl) . 11. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 2, en

donde en la fórmula (1) , R12 y R13 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o N (R12) R13 representa un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo o un grupo 4-morfolinilo, R14 representa un grupo metilo o un grupo etilo,

R1' representa un átomo de hidrógeno, X1 representa -OCH (R1a) CH (R1b) -en donde R1a y R1b representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, e

Y11 e Y12 representan una de las combinaciones (Cl, Cl) , (Cl, Me) , (Cl, F) , (F, F) y (F, Me) .

12. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 11, en donde en la fórmula (1) , R12 y R13 representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, R14 representa un grupo metilo, e Y11 e Y12 representan la combinación (Cl, Cl) .

13. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula (1) , R11 representa un grupo hidroxilo o un grupo isopropiloxi, R12 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o N (R12) (R13) representa un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo 4-morfolinilo, un grupo 4tiomorfolinilo, un grupo 3-tetrahidrotiazolilo o un grupo 1-piperazinilo, en los que la posición cuarta puede estar sustituida con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,

R14 representa un grupo metilo,

R1' representa un átomo de hidrógeno,

X1 representa -CH (R1a) -, -CH (R1a) CH (R1b) -, -CH (R1a) CH (R1b) CH (R1c) -o -CH (R1a) CH (R1b) -, que está localizado

en la posición sexta del anillo de quinazolindiona, en donde cada uno de R1a, R1b y R1c representa un átomo de

hidrógeno, e

Y11 e Y12 representan la combinación (Cl, Cl) . 14. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula (1) , R11 representa un grupo hidroxilo o un grupo isopropiloxi,

R12 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo,

R14 representa un grupo metilo,

R1' representa un átomo de hidrógeno,

X1 representa -CH (R1a) -o -CH (R1a) CH (R1b) -, que está localizado en la posición sexta del anillo de quinazolindiona,

en donde cada uno de R1a y R1b representa un átomo de hidrógeno, e Y11 e Y12 representan la combinación (Cl, Cl) . 15. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en

donde en la fórmula (1) , R11 representa un grupo hidroxilo o un grupo isopropiloxi, R12 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, R13 representa un átomo de hidrógeno, R14 representa un grupo metilo, R1' representa un átomo de hidrógeno, X1 representa -CH (R1a) -, -CH (R1a) CH (R1b) -o -CH (R1a) CH (R1b) CH (R1c) -, que está localizado en la posición

sexta del anillo de quinazolindiona, en donde cada uno de R1a, R1b y R1c representa un átomo de hidrógeno, e Y11 e Y12 representan la combinación (Cl, Cl) . 16. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en

donde en la fórmula (1) , R11 representa un grupo hidroxilo o un grupo isopropiloxi, R12 representa un grupo metilo o un grupo etilo, R13 representa un átomo de hidrógeno, R14 representa un grupo metilo, R1' representa un átomo de hidrógeno, X1 representa -CH (R1a) -, -CH (R1a) CH (R1b) -o -CH (R1a) CH (R1b) CH (R1c) -, que está localizado en la posición sexta

del anillo de quinazolindiona, en donde cada uno de R1a, R1b y R1c representa un átomo de hidrógeno, e Y11 e Y12 representan la combinación (Cl, Cl) . 17. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en

donde en la fórmula (1) , R11 representa un grupo hidroxilo o un grupo isopropiloxi,

R12 representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isobutilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilo, un grupo sec-butilo o un grupo isopentilo, R13 representa un átomo de hidrógeno, R14 representa un grupo metilo,

R1' representa un átomo de hidrógeno,

X1 representa -CH (R1a) -, que está localizado en la posición sexta del anillo de quinazolindiona, en donde R1a, representa un átomo de hidrógeno, e Y11 e Y12 representan la combinación (Cl, Cl) .

.

18. El derivados de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula (1) , R11 representa un grupo hidroxilo o un grupo isopropiloxi, R12 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, o N (R12) R13 representa un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo 1-piperidinilo, un grupo 4-morfolinilo, un grupo 410 tiomorfolinilo, un grupo 3-tetrahidrotiazolilo o un grupo 1-piperazinilo, en los que la posición cuarta puede estar sustituida con un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R14 representa un grupo metilo, R1' representa un átomo de hidrógeno, X1 representa -OCH (R1a) CH (R1b) -o -OCH (R1a) CH (R1b) CH (R1c) -, que está localizado en la posición sexta del 15 anillo de quinazolindiona, en donde cada uno de R1a, R1b y R1c representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, e Y11 e Y12 representan la combinación (Cl, Cl) . 19. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde en la fórmula (1) , R11 representa un grupo isopropiloxi.

20. El derivado de fenilalanina o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado está representado por una de las fórmulas siguientes:

21. El derivado o sal de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el derivado es:

22. El derivado o sal de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el derivado es:

23. El derivado de o sal de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el derivado es.

24. El derivado o sal de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el derivado es:

25. El derivado o sal de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el derivado es:

26. El derivado o sal de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el derivado es:

27. El derivado o sal de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el derivado es:

28. El derivado o sal de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el derivado es:

29. El derivado o sal de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el derivado es:

30. El derivado o sal de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el derivado es:

31. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de fenilalanina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, como ingrediente 5 activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

32. Un antagonista de las integrinas α4 que comprende un derivado de fenilalanina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para uso en medicina.

33. Un agente para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias en las que el proceso de adhesión dependiente de las integrinas α4 participa en la patología, que comprende como ingrediente activo un 10 derivado de fenilalanina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30.

34. Un agente para uso en el tratamiento o prevención de artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren, asma, psoriasis, alergia, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares, esclerosis arterial, restenosis, proliferación de tumores, metástasis de tumores y rechazo de trasplantes, que comprende como ingrediente activo un derivado de fenilalanina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30.