Compuestos peptoides útiles como antibióticos.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

donde

A es un grupo 2,

2'-dimetoxi-1,1'-binaftilo unido en 3,3' o un grupo 1,1'-binaftilo unido en 2,2';

Q es hidrógeno, una cadena de alquilo C1-C12 lineal, ramificada o cíclica sustituida con uno o más grupos hidroxi, o un resto mono o disacárido;

Z es -CR10R11-, -NR12-, -C(O)O-, -C(O)NR12 u -O-, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; hidroxi, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C6 y -N(R13)2 y donde cada R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6, y donde R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6; R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR(R13)2 y -N(R12)-COR14; donde R12 y R13 son como se han definido anteriormente, y donde R14 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y -NR12;

R2 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -N(R13)2 y -N(R12)-COCHR2aR2b; donde R2a y R2b se seleccionan entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -N(R13)2 y -N(R12)-COR14; donde R12, R13 y R14 son como se han definido anteriormente;

R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y las cadenas laterales α de α-aminoácidos;

R6 es -CO2R15, -CONHR16, -CONHOR16,-CONHNHR16, -SO2N(R16)2, -SO2R17 o -P(O)(OR18)(OR18) donde cada uno de R15, R16, R17 y R18 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10 y arilalquilo C7-C10;

B es un resto α-aminoácido, un resto β-aminoácido o un resto aminoácido α,α-disustituido, formando dicho resto

enlaces amida con las moléculas adyacentes;

W es -O- o CR10R11 donde R10 y R11 son como se ha definido anteriormente;

Y es NH2, NH(≥NH)NH2, o sus sales;

- es un enlace simple o doble;

R7 y R8a son hidrógeno o están ausentes si es un doble enlace; y

R8b y R9 son hidrógeno, y X se selecciona entre (CR10R11)u, -(CR10R11)u-CH≥CH-, -NR12(CR10R11)uNR12-,

-O(CR10R11)u-, -(CR10R11)uO- o -O(CR10R11)CH≥CH- donde R10, R11 y R12 son como se han definido anteriormente;

o R8b y R9 juntos forman un enlace covalente entre X y el átomo de carbono al cual se une R8b, y X se selecciona entre (CR10R11)x, -NR12(CR10R11)x-, -(CR10R11)x-, -(CR10R11)xNR12-, -O(CR10R11)x- o -(CR10R11)xO-, donde R10, R11 y R12 son como se han definido anteriormente;

n, m, r y t se seleccionan independientemente entre 0 o 1;

s es un número entero seleccionado entre 0 y 3;

p es un número entero seleccionado entre 0 y 6, con la condición de que cuando W es -O-, p es al menos 1; y u, x

y q se seleccionan independientemente entre 0 y 4;

y sales del mismo.

Compuestos peptoides útiles como antibióticos La presente invención se refiere a compuestos peptoides novedosos, a los métodos para prepararlos y a su uso como antibióticos.

La tasa de muerte de las enfermedades infecciosas en el mundo desarrollado ha aumentado durante la última década. Esto se ha debido a numerosos factores, que incluyen el aumento de la movilidad de las personas desde países desarrollados a países menos desarrollados, el aumento de edad de la población general, el aumento del número de trasplantes, los pacientes de cáncer y SIDA que tienen una inmunidad reducida frente a las infecciones bacterianas y el aumento del número de especies bacterianas que se han convertido en multirresistentes a fármacos antibacterianos. 1-3

El grupo de antibióticos de la vancomicina representa una de las últimas líneas de defensa frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y otros microorganismos Gram-positivos.4-6 Estos antibióticos interfieren con la biosíntesis de la pared celular uniendo el extremo D-Ala-D-Ala del pentapéptido de disacarilo del peptidoglicano de la pared celular bacteriana, dando como resultado la muerte celular.4-6 Recientemente han aparecido bacterias resistentes a la vancomicina. Se ha identificado que estas bacterias tienen el extremo D-Ala-D-lactato en lugar del

extremo D-Ala-D-Ala del peptidoglicano. Vancomicina tiene una afinidad mucho más baja (aprox. 1000 veces de disminución en la afinidad) para el extremo D-Ala-D-lactato en bacterias resistentes a la vancomicina y por consiguiente es mucho menos eficaz que el antibiótico.4-6

Se han caracterizado bien los sitios de unión de la vancomicina al extremo D-Ala-D-Ala de las células bacterianas. El

resto del anillo D-O-E de la molécula de vancomicina es fundamental para la unión del extremo D-Ala-D-Ala de las células bacterianas y la unión incluye numerosas interacciones de unión a hidrógeno.4-6 Se ha mostrado recientemente que el lado izquierdo más complejo de la molécula de vancomicina es fundamental para el control de la conformación del lado de unión al resto peptídico.7

Se ha descubierto también que la bifenomicina A y B8, 9 tiene potentes efectos antibióticos y son particularmente activos contra bacterias Gram positivas. Se ha encontrado también que la bifenomicina A tiene una baja toxicidad en ratones. 8 Las bifenomicinas son estructuralmente mucho más sencillas que la vancomicina. Las bifenomicinas tienen un grupo bifenilo en vez de un difenil éter como aparece en la vancomicina y tienen solo un anillo polipeptídico cíclico y ningún resto azúcar. Las bifenomicinas inhiben también la síntesis de la pared celular pero, a diferencia de la vancomicina, no a través de la unión del extremo D-Ala-D-Ala del pentapéptido de disacarilo del peptidoglicano de la pared celular.9

Existe una necesidad de compuestos nuevos que sean útiles en el tratamiento de las infecciones bacterianas, especialmente las producidas por microorganismos resistentes a la vancomicina.

donde A es un grupo 2, 2'-dimetoxi-1, 1'-binaftilo unido en 3, 3' o un grupo 1, 1'-binaftilo unido en 2, 2'; Q es hidrógeno, una cadena de alquilo C1-C12 lineal, ramificada o cíclica sustituida con uno o más grupos hidroxi, o

un resto mono o disacárido; Z es -CR10R11-, -NR12-, -C (O) O-, -C (O) NR12 u -O-, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C6 y -N (R13) 2 y donde cada R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6, y donde R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6; R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR (R13) 2 y -N (R12) -COR14; donde R12 y R13 son como se han definido anteriormente, y donde R14 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y -NR12; R2 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -N (R13) 2 y -N (R12) -COCHR2aR2b; donde R2a y R2b se seleccionan entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -N (R13) 2 y -N (R12) -COR14; donde R12, R13 y R14 son como se han definido anteriormente;

R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y las cadenas laterales α de α-aminoácidos; R6 es -CO2R15, -CONHR16, -CONHOR16, -CONHNHR16, -SO2N (R16) 2, -SO2R17 o -P (O) (OR18) (OR18) donde cada R15, R16, R17 y R18 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10 y arilalquilo C7-C10; B es un resto α-aminoácido, un resto β-aminoácido o un resto aminoácido α, α-disustituido, formando dicho resto uniones amida con las moléculas adyacentes; W es -O-o CR10R11, donde R10 y R11 son como se ha definido anteriormente; Y es NH 2, NH (=NH) NH2, o sus sales;

es un enlace simple o doble; 25 R7 y R8a son hidrógeno o están ausentes si es un doble enlace; y

R8b

y R9 son hidrógeno, y X se selecciona entre (CR10R11) u, - (CR10R11) u-CH=CH-, -NR12 (CR10R11) uNR12-, -O (CR10R11) u-, - (CR10R11) uO-u -O (CR10R11) CH=CH-, donde R10, R11 y R12 son como se han definido anteriormente; o R8b y R9 juntos forman un enlace covalente entre X y el átomo de carbono al cual se une R8b, y X se selecciona entre (CR10R11) x, -NR12 (CR10R11) x-, - (CR10R11) x-, - (CR10R11) xNR12-, -O (CR10R11) x-o - (CR10R11) xO-, donde R10, R11 y R12 son como se han definido anteriormente; n, m, r y t se seleccionan independientemente entre 0 o 1; s es un número entero seleccionado entre 0 y 3; p es un número entero seleccionado entre 0 y 6, con la condición de que cuando W es -O-, p es al menos 1; y u, x

y q se seleccionan independientemente entre 0 y 4;

y sus sales.

La expresión "sistema de anillo aromático o heteroaromático" tal como se usa en el presente documento, se refiere a monoarilo, monoheteroarilo o un grupo di o poliarilo o heteroarilo enlazado o condensado o enlazado por puentes, y sus atropisómeros, y a los que X y Z pueden estar unidos en cualquier posición del anillo. Los ejemplos de grupos di o poliarilo o heteroarilo condensados incluyen nafteno, fluoreno, fenantreno, indol, indazol, bencimidazol, carbazol, quinolina e isoquinolina, dibenzazepina y dibenzazocina.

Los ejemplos de grupo di o poliarilo o heteroarilo enlazados o enlazados por puentes incluyen grupos que consisten en dos o más sistemas aromáticos carbocíclicos o heterocíclicos, tales como benceno, nafteno, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, indol, indazol y bencimidazol, o similares, unidos mediante un enlace covalente, y/o un grupo o grupos formadores de puentes, de uno o más átomos, tales como -O-, -CH2-, -NH-, -SO2-. Los ejemplos de sistemas de di o poliarilo o heteroarilo enlazados incluyen bifenilo, binaftilo, biquinolilo, biisoquinolilo, biindol, bibencimidazol, fenilisoquinolilo, fenilquinolilo, fenilnaftilo, fenilindol, fenilbencimidazol, fenilindazol, fenilpiridina, fenilpirimidina, naftilpiridina, naftilpirimidina, naftilisoquinolilo, naftilquinolilo, naftilindol, naftilbencimidazol, naftilindazol, quinolilisoquinolilo, quinoliindol, quinolilindazol, quinolilbencimidazol, indolindazol, indolbencimidazol, indazolbencimidazol y similares, y sus atropisómeros. Los dos grupos arilo o heteroarilo pueden estar unidos en cualquier posición.

Los grupos aromáticos o heteroaromáticos o sus derivados parcial o completamente reducidos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-C6, tioalcoxi C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, halo, nitro, nitrilo, sulfonilsulfonamida o alquil o arilsulfonilo, haloalquilo C1-C6 (por ejemplo trifluorometilo) o grupos carboxi. Preferentemente, los grupos aromáticos o heteroaromáticos o derivados parcial o completamente reducidos están no sustituidos o tienen de uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre metilo, hidroxi, metoxi, amino, halo o trifluorometilo. Cualquiera de los átomos de nitrógeno de los grupos heteroaromáticos pueden estar protegidos mediante grupos protectores, tales como t-butoxicarbonilo (BOC) , 2, 2, 5, 7, 8-pentamitilcroman-6-sulfonilo (Pmc) , bencilo, acetilo, carbobenciloxi y similares (véase "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora Greene y Peter Wuts, tercera edición, Wiley Interscience, 1999) .

Los sistemas de anillos aromáticos y heteroaromáticos incluyen 1, 1'-binaftilo, especialmente donde el binaftilo está sustituido en las posiciones 2 y 2' con sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o arilalquilo, indol, fenilo, y carbazol N-protegido o no protegido. Los ejemplos de sistemas de anillos aromáticos son 1, 1 ’-binaftilo unidos en 3, 3', donde las sustituciones de X y Z son en las posiciones 3 y 3’... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

donde A es un grupo 2, 2'-dimetoxi-1, 1'-binaftilo unido en 3, 3' o un grupo 1, 1'-binaftilo unido en 2, 2'; Q es hidrógeno, una cadena de alquilo C1-C12 lineal, ramificada o cíclica sustituida con uno o más grupos hidroxi, o un resto mono o disacárido;

Z es -CR10R11-, -NR12-, -C (O) O-, -C (O) NR12 u -O-, donde R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; hidroxi, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, alcoxi C1-C6 y -N (R13) 2 y donde cada R13 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6, y donde R12 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C6; R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NR (R13) 2 y -N (R12) -COR14; donde R12 y R13 son como se han definido anteriormente, y donde R14 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6

y -NR12; R2 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -N (R13) 2 y -N (R12) -COCHR2aR2b; donde R2a y R2b se seleccionan entre hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -N (R13) 2 y -N (R12) -COR14; donde R12, R13 y R14 son como se han definido anteriormente; R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y las cadenas laterales α de α-aminoácidos; R6 es -CO2R15, -CONHR16, -CONHOR16, -CONHNHR16, -SO2N (R16) 2, -SO2R17 o -P (O) (OR18) (OR18) donde cada uno de R15, R16, R17 y R18 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10 y arilalquilo C7-C10; B es un resto α-aminoácido, un resto β-aminoácido o un resto aminoácido α, α-disustituido, formando dicho resto enlaces amida con las moléculas adyacentes; W es -O-o CR10R11 donde R10 y R11 son como se ha definido anteriormente; Y es NH2, NH (=NH) NH2, o sus sales; -es un enlace simple o doble;

R7 y R8a son hidrógeno o están ausentes si es un doble enlace; y

R8b

y R9 son hidrógeno, y X se selecciona entre (CR10R11) u, - (CR10R11) u-CH=CH-, -NR12 (CR10R11) uNR12-, -O (CR10R11) u-, - (CR10R11) uO-o -O (CR10R11) CH=CH-donde R10, R11 y R12 son como se han definido anteriormente;

o R8b y R9 juntos forman un enlace covalente entre X y el átomo de carbono al cual se une R8b, y X se selecciona entre (CR10R11) x, -NR12 (CR10R11) x-, - (CR10R11) x-, - (CR10R11) xNR12-, -O (CR10R11) x-o - (CR10R11) xO-, donde R10, R11 y R12 son como se han definido anteriormente;

n, m, r y t se seleccionan independientemente entre 0 o 1; s es un número entero seleccionado entre 0 y 3; p es un número entero seleccionado entre 0 y 6, con la condición de que cuando W es -O-, p es al menos 1; y u, x y q se seleccionan independientemente entre 0 y 4;

y sales del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (1A) :

3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior donde Q es hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior donde Z es -CH2-u -O-.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior donde R1 es hidrógeno o hidroxilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde s es 0, 1 o 2 y cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno o hidroxi.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R2 es hidrógeno, hidroxi o N (R12) COR2aR2b, o de acuerdo con cualquier reivindicación anterior donde R2 es H, hidroxi o NHC (=O) CHR2aR2b, opcionalmente donde R2 es H o NHC (=O) CH3.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior donde R3 es hidrógeno. 20

9. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior donde B es un resto D o L-alanilo, un resto D-lisinilo, un resto D-arginilo o un resto D-homoarginilo, o donde B está ausente o un resto D o L alanilo, un resto D o L-lisinilo, un resto D o L-arginilo o un resto D o L-homoarginilo.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior donde R6 es CO2R15 donde R15 se selecciona entre alquilo C1-C6 o arilalquilo C7-C10.

11. Un compuesto de la reivindicación 10, donde R15 es metilo o bencilo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R8b y R9 son hidrógeno y X es - (CR10R11) u-, -O (CH2) u-, -CH=CH-, -O (CR10R11) -CH=CH-o -CR10 R11-CH=CH donde R10 y R11 son hidrógeno y u es un número entero seleccionado entre 2 o 3.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R8b y R9 forman juntos un enlace covalente entre X y el

átomo de carbono al cual se une R8b y X es - (CR10R11) x-u -O (CH2) x-donde R10 y R11 son hidrógeno y x es un número entero de 1 a 4; o un compuesto de cualquier reivindicación anterior donde R8b y R9 forman juntos un enlace covalente entre X y el átomo de carbono al cual se une R8b y X es -CR10R11-, donde R10 y R11 son hidrógeno.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre (aR/S, 2S, 5R) -8-acetamido-2-alil-9-{3-[3’-alil-2, 2’-dimetoxi-1, 1’-binaftil]}-3, 6-diaza-5- (4-{