Inhibidores espirocíclicos del VHC/VIH y sus usos.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo;



en donde

y es 0 o 1;

n y p son cada uno seleccionados independientemente de 0, 1 o 2;

R14 es C(O) o SO2;

R1, R2, W, R13 y V son cada uno, independientemente, seleccionados de hidrógeno o del grupo que consiste de alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, mono- y di-alquilcarboxamida, aralquiloxi y heterociclilamino; cada uno de los cuales puede ser sustituido independientemente una o más veces con X1 y X2; en donde X1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, aralquilo, ariloxi, ariltio, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo, o heteroaralquilo; en dondeX1 puede ser sustituido independientemente con uno o más unidades estructurales X2 que pueden ser la misma o diferentes y son seleccionadas independientemente; en donde X2 es hidroxi, oxo, alquilo, cicloalquilo, espirocicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, amino, mono- y di-alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada residuo X2 seleccionado para ser alquilo, alcoxi, y arilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con una o más unidades estructurales las cuales pueden ser la misma o diferente y son seleccionadas independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, aralquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo y heteroaralquilo;

W también es seleccionado del grupo que consiste de C(O)-C(O)H, C(≥N-O-R24)-C(O)-amina, C(O)-C(O)-amina, C(O)NR24S(O)pR24, C(O)NR24S(O)pN(R24)2 y C(O)-[C(O)]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede ser sustituido independientemente una o más veces con arilo, C1-4-alquilo, C1-4-alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, y C3-6-cicloalquilo, en donde a es 0 o 1, en donde cada R24 es seleccionado independientemente de hidrógeno o el grupo que consiste de C1-4-alquilo, C3-6-cicloalquilo C0-4 alquilo, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo sustituido o no sustituido, cada uno de los cuales puede ser sustituido independientemente una o más veces con un átomo de halógeno o C1-4-alquilo;

V también es seleccionado del grupo que consiste de -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, C(O), N(H), N(C1-4-alquil), C≥N(CN), C≥N(SO2CH3), C≥N-COH-C1-4-alquilo, o C≥N-COH, y Q2 es hidrógeno o es seleccionado del grupo que consiste de C1-4-alquilo, O-C1-4-alquilo, NH2, N(H)-C1-4-alquilo, N(C1-4-alquil)2, SO2-arilo, SO2-C1-4-alquilo, C3-6- cicloalquil- C0-4-alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede ser sustituido independientemente una o más veces con un átomo de halógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, o C3-6-cicloalquilo;

o R1 y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede ser adicionalmente sustituido una o más veces;

R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4-alquilo y C3-6 cicloalquilo C0-4 alquilo;

R4 representa 0, 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es seleccionado independientemente de H y C1-4-alquilo;

k1 y k2 son 0 o 1 de tal manera que una suma de k1 y k2 es igual a 1 o 2;

Ra y Rb, tomados juntos, forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, el cual fusionado o un anillo espirocíclico tiene de 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente seleccionados de halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alcanoilo, y fenilo;

Rc representa de 0 a 4 sustituyentes los cuales son seleccionados independientemente en cada ocurrencia de Rc del grupo que consiste de halógeno, C1-4 alquilo, y fenilo, o dos sustituyentes Rc germinales, tomados en combinación forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros;

R6 es hidrógeno o C1-4 alquilo;

R8, R9,R10, R11 y R12 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4- alquilo y C3-6 cicloalquilo C0-4 alquilo;

o R3 y W pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede ser adicionalmente sustituido una o más veces; y o cuando y es 0, R10 y V pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede ser adicionalmente sustituido una o más veces.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/066204.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: PATANE, MICHAEL, LENOIR, FRANCOIS, PARKER, DAVID, THOMAS, RIGOLLIER, PASCAL. DR., BRANDL,TRIXI, SIMIC,OLIVER, FU,JIPING, RADETICH,BRANKO, RAMAN,PRAKASH, SEEPERSAUD,MOHINDRA, YIFRU,AREGAHEGN, ZHENG,RUI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/05 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Dipéptidos.
  • A61P31/14 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para virus ARN.
  • C07D209/96 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Sistemas cíclicos espirocondensados.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D487/10 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D491/20 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D495/10 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D498/10 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas espiro-condensados.
  • C07K5/062 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala.
  • C07K5/065 C07K 5/00 […] › la cadena lateral del primer aminoácido contiene carbociclos, p. ej. Phe, Tyr.
  • C07K5/078 C07K 5/00 […] › el primer aminoácido es heterocíclico, p. ej. Pro, His, Trp.
  • C07K5/083 C07K 5/00 […] › la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala.
  • C07K5/087 C07K 5/00 […] › la cadena lateral del primer aminoácido contiene carbociclos, p. ej. Phe, Tyr.
  • C07K5/103 C07K 5/00 […] › la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala.
  • C07K5/107 C07K 5/00 […] › la cadena lateral del primer aminoácido contiene carbociclos, p. ej. Phe, Tyr.

PDF original: ES-2543840_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Inhibidores espirocíclicos del VHC/VIH y sus usos Antecedentes El virus de la Hepatitis C (VHC) es un virus de ARN de cadena sencilla en sentido (+) -que ha sido implicado como el principal agente causante en la hepatitis no A, no B (NANBH) , particularmente en NANBH asociada a la sangre (BB-NANBH) . La NANBH se debe distinguir de otros tipos de enfermedad hepática inducidas por virus, tales como virus de hepatitis A (HAV) , virus de la hepatitis B (VHBV) , virus de la hepatitis delta (HDV) , citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr (EBV) , así como de otras formas de enfermedad hepática tales como el alcoholismo y la cirrosis biliar primaria.

Recientemente, ha sido identificada, clonada y expresada una proteasa del VHC necesaria para el procesamiento de polipéptidos y la replicación viral. (Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5, 712, 145) . Esta poliproteína de 3000 aminoácidos aproximadamente contiene, desde el terminal amino al terminal carboxi, una proteína de nucleocápside (C) , proteínas de la envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a y 5b) . La NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kDa, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma del VHC, y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio de serina proteasa que consiste de aproximadamente 200 de los aminoácidos del terminal N; y (b) un dominio ATPasa dependiente de ARN en el terminal C de la proteína. La proteasa NS3 es considerada un miembro de la familia de la quimotripsina debido a similitudes en la secuencia de la proteína, estructura tridimensional global y mecanismo de catálisis. La serina proteasa NS3 del VHC es responsable de la proteólisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones de NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y es por lo tanto responsable por la generación de cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha hecho de la serina proteasa NS3 del VHC un blanco atractivo para la quimioterapia antiviral.

Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kDa, es un cofactor para la actividad de la serina proteasa de NS3. La autoescisión de la unión NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a se produce intramolecularmente (esto es, cis) mientras que los otros sitios de escisión son procesados intermolecularmente (esto es, trans) .

El VHC ha sido implicado en la cirrosis del hígado y en la inducción de carcinoma hepatocelular. La prognosis para pacientes que sufren de infección por VHC es pobre actualmente. La infección por VHC es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con la infección por VHC. Los datos actuales indican una tasa de supervivencia de menos del 50% en los cuatro años posteriores a la diagnosis de cirrosis. Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular resecable localizado tienen una tasa de supervivencia de cinco años del 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma hepatocelular no resecable localizado tienen una tasa de supervivencia de cinco años de menos del 1%.

Las terapias actuales para la hepatitis C incluyen interferón-α (INFα) y la terapia de combinación con ribavirina e interferón. Véase, por ejemplo, Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110 (2) :98-112. Estas terapias sufren de una baja tasa de respuesta sostenida y efectos secundarios frecuentes. Véase, por ejemplo, Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347. Actualmente, no hay vacuna disponible para la infección por VHC. El documento WO2005/007681 describe inhibidores espirocíclicos de la serina proteasa de VHC.

Resumen de la invención Sigue habiendo una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección por VHC, así como para trastornos asociados con el VHC. También hay una necesidad por compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejora de uno o más síntomas del VHC, así como una necesidad de métodos de tratamiento o prevención o mejora de uno o más síntomas del VHC. Adicionalmente, hay una necesidad de métodos para modular la actividad de la serina proteasa de VHC, en particular la serina proteasa NS3/NS4a de VHC, utilizando los compuestos provistos aquí. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.

Son descritos aquí compuestos de fórmula I:

y sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos. También se describen compuestos de fórmula III:

y sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de los mismos en donde X o R6 y R7, tomados en combinación, comprenden un sistema de anillo espirocíclico que es espiro al anillo que comprende la variable X.

En una realización, la invención provee un compuesto para uso en el tratamiento de un trastorno asociado con VHC que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, de tal manera que es tratado el trastorno asociado con el VHC.

También se describe un método de tratamiento de una infección por VIH que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto.

En todavía otra realización, la invención provee un compuesto para uso en el tratamiento, la inhibición o la prevención de la actividad del VHC en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. En una realización, los compuestos de la invención inhiben la actividad de la proteasa NS2, la proteasa NS3, la helicasa NS3, la proteína NS5a y/o la polimerasa NS5b. En otra realización, la interacción entre la proteasa NS3 y el cofactor NS4A es interrumpida. En aún otra realización, los compuestos de la invención previenen o alteran el corte de una o más de las uniones NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5ANS5B del VHC. También se describe un método de inhibición de la actividad de una serina proteasa, que comprende la etapa de poner en contacto dicha serina proteasa con un compuesto de la invención. En otra realización, la invención provee un compuesto para uso en el tratamiento, la inhibición o la prevención de la actividad del VHC en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, en donde el compuesto interactúa con cualquier objetivo en el ciclo de vida del VHC. En una realización, se selecciona el objetivo del ciclo de vida del VHC del grupo que consiste de proteasa NS2, proteasa NS3, helicasa NS3, proteína NS5a y la polimerasa NS5b.

En otra realización, la invención provee un compuesto para uso en la disminución de la carga de ARN del VHC en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.

En otra realización, los compuestos de la invención exhiben actividad de la proteasa del VHC. En una realización, los compuestos son un inhibidor de la proteasa NS3-4A del VHC.

En otra realización, la invención provee un compuesto para uso en el tratamiento en un sujeto de un trastorno asociado con el VHC, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, de tal manera que el trastorno asociado con el VHC es tratado.

En todavía otra realización, la invención provee un compuesto para uso en el tratamiento de un trastorno asociado con el VHC que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador del VHC adicional, tal como interferón o interferón derivado, o un inhibidor de monooxigenasa citocromo P450, de tal forma que el trastorno asociado con el VHC es tratado. En una realización, el compuesto modulador de VHC adicional es seleccionado del grupo que consiste de Sch 503034 y VX-950.

También se describe un método de inhibición de la replicación del virus de la hepatitis C en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula con un compuesto.

También se describe un tratamiento empacado para el trastorno asociado con el VHC, que comprende un compuesto modulador del VHC de la invención, empacado con instrucciones para el uso de una cantidad efectiva del compuesto modulador del VHC para tratar un trastorno asociado con el VHC.

En ciertas realizaciones, el trastorno asociada con el VHC es seleccionado del grupo que consiste de la infección por VHC, cirrosis hepática, enfermedad hepática crónica, carcinoma hepatocelular,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:

y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo;

en donde y es 0 o1;

n y p son cada uno seleccionados independientemente de 0, 1 o 2;

R14 es C (O) o SO2;

R1, R2, W, R13 y V son cada uno, independientemente, seleccionados de hidrógeno o del grupo que consiste de alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, carboxialquilamino, mono-y di-alquilcarboxamida, aralquiloxi y heterociclilamino; cada uno de los cuales puede ser sustituido independientemente una o más veces con X1 y X2; en X1

donde es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, aralquilo, ariloxi, ariltio, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo, o heteroaralquilo; en dondeX1 puede ser sustituido independientemente con uno o más unidades estructurales X2 que pueden ser la misma o diferentes y son seleccionadas independientemente; en donde X2 es hidroxi, oxo, alquilo, cicloalquilo, espirocicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, amino, mono-y di-alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada residuo X2 seleccionado para ser alquilo, alcoxi, y arilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con una o más unidades estructurales las cuales pueden ser la misma o diferente y son seleccionadas independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, aralquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo y heteroaralquilo;

W también es seleccionado del grupo que consiste de C (O) -C (O) H, C (=N-O-R24) -C (O) -amina, C (O) -C (O) -amina, C (O) NR24S (O) pR24, C (O) NR24S (O) pN (R24) 2 y C (O) -[C (O) ]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede ser sustituido independientemente una o más veces con arilo, C1-4-alquilo, C1-4-alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, y C3-6-cicloalquilo, en donde a es 0 o 1, en donde cada R24 es seleccionado independientemente de hidrógeno o el grupo que consiste de C1-4-alquilo, C3-6-cicloalquilo C0-4 alquilo, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo sustituido o no sustituido, cada uno de los cuales puede ser sustituido independientemente una o más veces con un átomo de halógeno o C1-4-alquilo;

V también es seleccionado del grupo que consiste de -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, C (O) , N (H) , N (C1-4-alquil) , C=N (CN) , C=N (SO2CH3) , C=N-COH-C1-4-alquilo, o C=N-COH, y Q2 es hidrógeno o es seleccionado del grupo que consiste de C1-4-alquilo, O-C1-4-alquilo, NH2, N (H) -C1-4-alquilo, N (C1-4-alquil) 2, SO2-arilo, SO2-C1-4-alquilo, C3-6cicloalquil-C0-4-alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede ser sustituido independientemente una o más veces con un átomo de halógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, o C3-6-cicloalquilo;

o R1 y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede ser adicionalmente sustituido una o más veces;

R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4-alquilo y C3-6 cicloalquilo C0-4 alquilo;

R4 representa 0, 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es seleccionado independientemente de H y C1-4-alquilo;

k1 y k2son0 o1 detalmaneraque unasuma de k1y k2 es igual a1 o2;

Ra y Rb, tomados juntos, forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, el cual fusionado o un anillo espirocíclico tiene de 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente seleccionados de halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alcanoilo, y fenilo;

Rc representa de 0 a 4 sustituyentes los cuales son seleccionados independientemente en cada ocurrencia de Rc del grupo que consiste de halógeno, C1-4 alquilo, y fenilo, o dos sustituyentes Rc germinales, tomados en combinación forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros;

R6 es hidrógeno o C1-4 alquilo;

R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4alquilo y C3-6 cicloalquilo C0-4 alquilo;

o R3 y W pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede ser adicionalmente sustituido una o más veces; y

o cuando y es 0, R10 y V pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede ser adicionalmente sustituido una o más veces.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde y es 0 o1; n es 0 o1; R14 es C (O) o SO2 R1 es seleccionado del grupo que consiste de H y C1-4-alquilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de C1-4-alquilo, C (O) C1-4-alquilo, C (O) OC1-4-alquilo, y C3-6 cicloalquilo C0-4

alquilo;

o R1 y R2 juntos forman un anillo de ciclopropano;

W también es seleccionado del grupo que consiste de C (O) -C (O) H, C (=N-O-R24) -C (O) -amina, C (O) -C (O) -amina, C (O) NR24S (O) pR24, C (O) NR24S (O) pN (R24) 2 y C (O) -[C (O) ]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede ser sustituido independientemente una o más veces con arilo, C1-4-alquilo, C1-4-alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, y C3-6-cicloalquilo, en donde a es 0 o 1, en donde cada R24 es seleccionado independientemente de hidrógeno o del grupo que consiste de C1-4-alquilo, C3-6 cicloalquilo C1-4 alquilo, arilo sustituido o no sustituido y heterociclo sustituido o no sustituido, cada uno de los cuales puede ser sustituido independientemente una o más veces con un átomo de halógeno o C1-4-alquilo;

p es 0, 1º 2;

R3 es seleccionado del grupo que consiste de H y C1-4-alquilo;

R8, R10 y R11 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de H y C1-4-alquilo;

R13 es H;

R9 y R12 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4-alquilo y C3-6cicloalquilo; y

V también es seleccionado del grupo que consiste de -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, C (O) , N (H) , N (C1-4-alquil) , C=N (CN) , C=N (SO2CH3) , C=N-COH-C1-4-alquilo, o C=N-COH, y Q2 es hidrógeno o es seleccionado del grupo que consiste de C1-4-alquilo, O-C1-4-alquilo, NH2, N (H) -C1-4-alquilo, N (C1-4-alquil) 2, SO2-arilo, SO2-C1-4-alquilo, C3-6cicloalquil-C0-4-alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede ser sustituido independientemente una o más veces con un átomo de halógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, o C3-6-cicloalquilo;

o R3 y W pueden juntos formar un anillo de 6 miembros de la fórmula II:

en donde la fórmula II puede ser sustituida adicionalmente;

o cuando y es 0, R10 y V pueden formar un anillo ciclopropilo que puede ser sustituido adicionalmente por un grupo amida.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 y R2, son seleccionados independientemente de hidrógeno o del grupo que consiste de C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo C0-4 alquilo, C3-6 cicloalquenilo C0-4 alquilo, C1-4 alcoxi C0-4 alquilo, y heterocicloalquilo C0-4 alquilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro, hidroxi, C1-2 aquilS, C1-2 aquilS (O) , y C1-2 aquilS (O) 2, y en donde el heterocicloalquilo es un anillo de 3 a 6 miembros que tiene uno o dos átomos de anillo N, O o S .

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el residuo divalente:

es seleccionado del grupo que consiste de:

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W es seleccionado del grupo que consiste de C (O) -C (O) NH2, C (O) C (O) N (H) -ciclopropilo, C (O) -benzotiazol, C (O) -benzoimidazol, C (O) -oxazol, C (O) -imidazol, y C (O) -oxadiazol, en donde los grupos benzotiazol, oxazol y oxadiazol pueden ser sustituidos independientemente una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, C3-6-cicloalquilo o C1-4-alquilo; o W es seleccionado del grupo que consiste de en donde R19 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, trihalometilo, y C1-4-alquilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde V es seleccionado de R20 o C (O) R20, en donde R20 es seleccionado del grupo que consiste de C3-6-cicloalquilo, mono-y di-C1-4 alquilamino, fenilo, pirazina, benzooxazol, 4, 4-dimetil-4, 5dihidro-oxazol, benzoimidazol, pirimidina, benzotiazol 1, 1-dióxido y quinazolina, cada uno de los cuales puede ser sustituido adicionalmente de manera independiente con un átomo de halógeno, CF3, C1-4-alquilo o C3-6-cicloalquilo; o R20 es seleccionado del grupo que consiste de en donde b es 0, 1 o 2; y R18 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y C1-4-alquilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W es seleccionado del grupo que consiste de C (O) -C (O) N (R23) 2, en donde R23 es seleccionado independientemente de hidrógeno o del grupo que consiste de C1-4-alquilo, C3-6cicloalquilo C0-4 alquilo, arilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede ser sustituido independientemente una o más veces con un átomo de halógeno o C1-4-alquilo.

8. Un compuesto de la fórmula:

y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde y es 0 o1; n es 0, 1º 2; R14 es C (O) o SO2;

R1, R2, W, R13 y V son cada uno, independientemente, seleccionados de hidrógeno o del grupo que consiste de alquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi, amino, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, mono y dialquillcarboxamida, carboxialquilamino, arilalquiloxi y

heterociclilamino; cada uno de los cuales puede ser sustituido independientemente una o más veces con X1 y X2; en X1

donde es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, aralquilo, ariloxi, ariltio, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo, o heteroaralquilo; en dondeX1 puede ser sustituido independientemente con uno o más unidades estructurales X2 que pueden ser la misma o diferentes y son seleccionadas independientemente; en donde X2 es hidroxi, oxo, alquilo, cicloalquilo, espirocicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, amino, mono-y di-alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, o nitro; en donde cada residuo X2 seleccionado para ser alquilo, alcoxi, y arilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido independientemente con una o más unidades estructurales las cuales pueden ser la misma o diferente y son seleccionadas independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, aralquilo, arilheteroarilo, heteroarilo, heterociclilamino, alquilheteroarilo y heteroaralquilo;

W también es seleccionado del grupo que consiste de C (O) OH, C (O) OR24, C (O) -amina, P (O) (OR24) 2, C (O) -C (O) OH, C (=N-O-R24) -C (O) -amina, C (O) NHS (O) 2R24, C (O) NHS (O) pN (R24) 2, C (O) NR24S (O) pN (R24) 2C (O) -C (O) -amina, CON (H) SO2-amina y C (O) -[C (O) ]a-heterociclo, en donde el heterociclo puede ser sustituido o no sustituido, en donde a es 0 o 1, en donde cada R24 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, formilo, carboxilato, amida, amino, C1-4-alquilo sustituido o no sustituido, C1-4-alcoxi sustituido o no sustituido, C1-4-alcanoilo sustituido o no sustituido, C1-4-alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, C1-4-alcanoiloxi sustituido o no sustituido, mono-y di-C1-4-alquilamino sustituido o no sustituido, C3-6 cicloalquil-C0-4 alquilo sustituido

o no sustituido, arilo-C0-4 alquilo sustituido o no sustituido, y heterociclo-C0-4 alquilo sustituido o no sustituido,

V también es seleccionado del grupo que consiste de -Q1-Q2, en donde Q1 está ausente, C (O) , N (H) , N (C1-4-alquil) , C=N (CN) , C=N (SO2CH3) , o C=N-COH, y Q2 es hidrógeno o es seleccionado del grupo que consiste de C1-4-alquilo, O-C1-4-alquilo, NH2, N (H) -C1-4-alquilo, N (C1-4-alquil) 2, SO2-arilo, SO2-C1-4-alquilo, C3-6-cicloalquil-C0-4-alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, cada uno de los cuales puede ser sustituido independientemente una o más veces con un átomo de halógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, o C3-6-cicloalquilo;

o R1 y R2 pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede ser adicionalmente sustituido una o más veces;

R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4-alquilo y C3-6-cicloalquilo C0-4 alquilo;

R4 representa 0, 1 o 2 sustituyentes cada uno de los cuales es seleccionado independientemente de H y C1-4-alquilo;

k1 y k2son0 o1 detalmaneraque unasuma de k1y k2 es igual a1 o2;

Ra y Rb tomados juntos forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros que tiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S, el cual fusionado o un anillo espirocíclico tiene de 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente seleccionados de halógeno, C1-4 alquilo; C1-4 alcoxi, C1-4 alcanoilo, y fenilo;

Rc representa 0 a 2 sustituyentes los cuales son seleccionados independientemente en cada ocurrencia de Rc del grupo que consiste de halógeno, C1-4 alquilo, y fenilo, o dos sustituyentes Rc germinales, tomados en combinación forman un anillo espirocíclico de 3 a 6 miembros;

R6 es hidrógeno o C1-4 alquilo;

R8, R9, R10, R11 y R12 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4alquilo y C3-6-cicloalquilo C0-4 alquilo;

o R3 y W pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede ser adicionalmente sustituido una o más veces; y

o cuando y es 0, R10 y V pueden formar juntos un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que es aromático o no aromático y puede contener uno o más heteroátomos, en donde el anillo puede ser adicionalmente sustituido una o más veces.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde el residuo divalente:

10. El compuesto de la reivindicación 8, en donde W es seleccionado del grupo que consiste de C (O) -C (O) NH2, C (O) -C (O) N (H) -ciclopropilo, C (O) -benzotiazol, C (O) -benzoimidazol, C (O) -oxazol, C (O) -imidazol, y C (O) -oxadiazol, en donde los grupos benzotiazol, oxazol y oxadiazol pueden ser sustituidos independientemente una o más veces con un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, C3-6-cicloalquilo o C1-4-alquilo; o

es seleccionado del grupo que consiste de:

W es seleccionado del grupo que consiste de en donde R19 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, trihalometilo, y C1-4-alquilo.

11. El compuesto de la reivindicación 8, en donde V es R20 o C (O) -R20, en donde R20 es seleccionado del grupo que consiste de C3-6-cicloalquilo, mono-y di-C1-4 alquilamino, fenilo, pirazina, benzooxazol, 4, 4-dimetil-4, 5-dihidro-oxazol,

benzoimidazol, pirimidina, benzotiazol 1, 1-dióxido y quinazolina, cada uno de los cuales puede ser sustituido adicionalmente de manera independiente con un átomo de halógeno, CF3, C1-4-alquilo o C3-6-cicloalquilo; o R20 es seleccionado del grupo que consiste de en donde b es 0, 1 o 2; y R18 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, un átomo de halógeno, arilo, trihalometilo, y C1-4-alquilo.

12. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento del trastorno asociado con el VHC.

13. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el trastorno asociado con el VHC es seleccionado del grupo que consiste de infección por VHC, cirrosis hepática, enfermedad hepática crónica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia, linfoma no Hodgkin, y una respuesta inmune intracelular innata suprimida.

14. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento, la inhibición o la prevención de la actividad del VHC.

15. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento, la inhibición o la prevención de la actividad de VHC, en donde el compuesto interactúa con cualquier objetivo en el ciclo de vida del VHC.

16. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en la disminución de la carga de ARN del VHC.

17. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para uso en el tratamiento de un trastorno asociado con el VHC, en donde el compuesto es utilizado en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador adicional del VHC.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.


 

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